IPD Course > The Vanishing
==================== MÓDULO 1: O DESAPARECIMENTO (POR QUE O IPD IMPORTA) ====================
Slide 1.2: A Ilusão Agregada
Slide 1.3: A heterogeneidade oculta
Slide 1.5: A descoberta
Slide 1.6: O refrão
==================== MÓDULO 2: AGREGADO VS IPD ====================
Slide 2.2: As Duas Abordagens
Slide 2.3: A Falácia Ecológica
==================== MÓDULO 3: A REVELAÇÃO CTT (ESTATINAS) ====================
Slide 3.2: Os CTT
Slide 3.3: Os Números
Slide 3.4: A descoberta
Slide 3.5: Por que o AD não conseguiu responder
Slide 4.2: A Estrutura de Decisão
==================== MÓDULO 5: UM ESTÁGIO VS DOIS ESTÁGIOS =====================
==================== MÓDULO 6: A HISTÓRIA DO TEMPO DE CORTICOSTERÓIDE =====================
Slide 6.3: A solução IPD
==================== MÓDULO 7: OBTENÇÃO DE IPD (A MISSÃO) =====================
Slide 7.2: A Busca
Slide 7.3: Fontes de dados
Slide 7.4: A Carta de Colaboração
==================== MÓDULO 8: HARMONIZAÇÃO DE DADOS ====================
Slide 8.2: O Desafio da Harmonização
Slide 8.3: O Processo
Slide 8.5: A etapa de validação
==================== MÓDULO 9: TESTE DE INTERAÇÕES ====================
==================== MÓDULO 10: PROGNÓSTICO E PREDIÇÃO ====================
Slide 10.2: A história do IMPACT
==================== MÓDULO 11: O PARADOXO DA ASPIRINA (ATT) ==================
Slide 11.2: A história do prêmio Netflix
Slide 11.3: A colaboração da ATT
Slide 11.4: A Revelação
Slide 11.5: A árvore de decisão
==================== MÓDULO 12: A REVELAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL (BPLTTC) ===================
Slide 12.2: O Debate
Slide 12.3: A Colaboração
Slide 12.4: A resposta
Slide 12.5: O Mito da Curva J
==================== MÓDULO 13: A JANELA DE TEMPO DE CURSO ====================
Slide 13.2: O que está em jogo
Slide 13.3: A solução IPD
Slide 13.4: A curva do tempo
Slide 13.6: Por que o AD não conseguiu responder
==================== MÓDULO 14: DADOS FALTANTES NO IPD ==================
Slide 14.2: Os três tipos
Slide 14.3: A árvore de decisão
=================== MÓDULO 15: A ARMADILHA DA DISPONIBILIDADE ====================
Slide 15.2: A história do Tamiflu
Slide 15.3: As evidências
Slide 15.4: A comparação
Slide 15.5: A lista de verificação
Slide 15.7: A abordagem combinada
==================== MÓDULO 16: QUIZ E REFERÊNCIAS ===================
Você não viu como mil pacientes
can be reduced to a single number,
e nesse número, vidas são apagadas?
can be reduced to a single number,
e nesse número, vidas são apagadas?
A Ilusão Agregada
EVERY META-ANALYSIS YOU'VE EVER READ
A meta-analysis reports: "Treatment reduces mortality by 15%."
Mas quais pacientes se beneficiaram? Os jovens ou os velhos? Aqueles com doença leve ou grave? Homens ou mulheres?
O agregado não pode responder.
Dentro da média, alguns pacientes foram salvos – e alguns foram prejudicados.
Mas quais pacientes se beneficiaram? Os jovens ou os velhos? Aqueles com doença leve ou grave? Homens ou mulheres?
O agregado não pode responder.
Dentro da média, alguns pacientes foram salvos – e alguns foram prejudicados.
What Aggregates Hide
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THE TRAGEDY
"Overall benefit: 30%"
But who são os 30%? Sem dados individuais, não podemos identificar os que responderam dos que não responderam. Não podemos praticar precision medicine.
But who são os 30%? Sem dados individuais, não podemos identificar os que responderam dos que não responderam. Não podemos praticar precision medicine.
Oxford, 1985
EARLY BREAST CANCER TRIALISTS' COLLABORATIVE GROUP
Richard Peto gathered something unprecedented: the raw data
on every woman in every tamoxifen trial.
Não resumos. Não médias. Each patient, each tumor, each outcome.
What he discovered changed breast cancer treatment forever.
Não resumos. Não médias. Each patient, each tumor, each outcome.
What he discovered changed breast cancer treatment forever.
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1988;2:61-72
Os ensaios publicados disseram:
"Tamoxifen works."
But the individual data revealed:
"Tamoxifen works."
But the individual data revealed:
ER+ vs ER−
Tamoxifen only worked in estrogen receptor positive tumors
O QUE ESTAVA ESCONDIDO
Nenhum ensaio foi grande o suficiente para detectar essa interação. Somente combinando dados individuais do paciente de todas as provações a verdade poderia emergir:
Giving tamoxifen to ER− patients was useless.
Giving tamoxifen to ER− patients was useless.
“No conjunto, o indivíduo desaparece.
No indivíduo, a verdade aparece.
É por isso que procuramos o paciente oculto.”
No indivíduo, a verdade aparece.
É por isso que procuramos o paciente oculto.”
Esta é a meta-análise de dados de participantes individuais.
What is lost when we summarize?
What is found when we look closer?
What is found when we look closer?
Two Ways to Synthesize
Aggregate Data (AD)
- Study-level summaries
- Tamanhos de efeito de publicações
- Mean age, % male, etc.
- Rápido e acessível
- Cannot see within-study variation
Dados de participantes individuais (IPD)
- Dados brutos em nível de paciente
- Every participant's characteristics
- Actual ages, actual outcomes
- Time-intensive to obtain
- Can see who responds and who doesn't
A Falácia Ecológica
O PERIGO DO PENSAMENTO AGREGADO
Imagine two trials of a drug for heart failure.
Trial A: Mean age 55 years, Effect size 0.70 (benefit)
Trial B: Mean age 75 years, Effect size 0.90 (less benefit)
Tempting conclusion: "The drug works better in younger patients."
But this could be completely wrong.
Trial A: Mean age 55 years, Effect size 0.70 (benefit)
Trial B: Mean age 75 years, Effect size 0.90 (less benefit)
Tempting conclusion: "The drug works better in younger patients."
But this could be completely wrong.
The Trap
ECOLOGICAL FALLACY
Dentro de cada ensaio, a relação entre a idade e o efeito do tratamento pode ser completely different da relação entre julgamentos.
Perhaps in Trial A, older patients within that trial responded better. Perhaps in Trial B, younger patients within that trial responded better.
Você não pode saber sem dados individuais.
Perhaps in Trial A, older patients within that trial responded better. Perhaps in Trial B, younger patients within that trial responded better.
Você não pode saber sem dados individuais.
THE RULE
Between-study relationships ≠ Within-study relationships
Aggregate data can only show between-study patterns
What IPD Enables
1
True Effect Modification
Test whether treatment effect varies by patient characteristics (age, biomarkers, disease severity)
2
Time-to-Event Analysis
Use actual survival curves, not just hazard ratios. Handle censoring properly.
3
Consistent Definitions
Standardize outcome definitions, exposure timing, covariate categories across studies
4
Subgroup Credibility
Testar interações dentro dos estudos, evitando a falácia ecológica
“Os dados agregados mostram a floresta.
Individual data shows each tree.
Se você precisa saber quais árvores estão doentes—
you must walk among them."
Individual data shows each tree.
Se você precisa saber quais árvores estão doentes—
you must walk among them."
Você não viu como one collaboration
gathered data on 170,000 patients
and answered questions no single trial could ask?
gathered data on 170,000 patients
and answered questions no single trial could ask?
Oxford, 1994-Present
CHOLESTEROL TREATMENT TRIALISTS' COLLABORATION
Os CTT recolheram dados individuais de every major statin trial.
27 trials. 174,149 patients. Every baseline characteristic. Every cardiovascular event. Every death.
The published trials asked: "Do statins work?"
Os CTT perguntaram: "Para quem as estatinas funcionam?"
27 trials. 174,149 patients. Every baseline characteristic. Every cardiovascular event. Every death.
The published trials asked: "Do statins work?"
Os CTT perguntaram: "Para quem as estatinas funcionam?"
CTT Collaboration. Lancet 2010;376:1670-81
A escala do IPD
27
Trials Combined
174,149
Individual Patients
5
Anos de coleta de dados
THE INVESTMENT
A coleta de IPD leva anos de negociação, transferência de dados, limpeza e harmonização.
Mas as perguntas que você pode responder são vale o investimento.
Mas as perguntas que você pode responder são vale o investimento.
What CTT Discovered
✓
Benefit Proportional to LDL Reduction
Every 1 mmol/L LDL reduction = 22% lower CV events. True across all subgroups.
✓
No Age Threshold
Benefit continues even in patients >75 years (contradicting earlier AD analyses)
✓
Primary Prevention Works
Patients without prior CVD benefit proportionally to their baseline risk
✗
No Cancer Signal
As preocupações sobre as estatinas causarem câncer foram definitivamente refutadas com o acompanhamento do IPD
Por que os dados agregados falharam
THE LIMITATION
Published trials categorized patients differently.
Trial A: "High risk" = 10-year CVD risk >20%
Trial B: "High risk" = Prior MI
Trial C: "High risk" = Diabetes
You cannot compare or combine what is defined differently.
IPD allowed the CTT to redefine everyone consistently.
Trial A: "High risk" = 10-year CVD risk >20%
Trial B: "High risk" = Prior MI
Trial C: "High risk" = Diabetes
You cannot compare or combine what is defined differently.
IPD allowed the CTT to redefine everyone consistently.
"When trials speak different languages,
O IPD fornece a tradução.
What seemed contradictory becomes clear:
the same truth, measured differently."
O IPD fornece a tradução.
What seemed contradictory becomes clear:
the same truth, measured differently."
IPD takes years to gather.
Os dados agregados levam weeks.
Quando vale o investimento?
Os dados agregados levam weeks.
Quando vale o investimento?
A árvore de decisão
Você deve buscar o IPD?
Sua dúvida é sobre modificação do efeito do tratamento?
↓
YES
"Who benefits most?"
NO
"Does it work overall?"
↓
IPD likely needed
AD may suffice
When IPD Is Essential
1
Time-to-Event Outcomes
Quando as curvas de sobrevivência são importantes, não apenas as taxas de risco finais. Quando você precisa lidar com a censura adequadamente.
2
Continuous Effect Modifiers
Testing whether treatment effect varies by age, BMI, biomarker level (not just "high" vs "low")
3
Outcome Definition Problems
Quando os ensaios definem os resultados de forma diferente e você precisa padronizar
4
Longer Follow-Up Available
Quando os experimentadores têm dados de acompanhamento não publicados que você deseja incluir
🔀
A decisão estratégica de investigação
Você está planejando uma meta-análise de corticosteroides para pneumonia por COVID-19. Você tem 10 ECRs elegíveis com dados publicados. Um colega pergunta: “Devemos tentar obter DPI ou apenas fazer uma análise agregada?”
Sua pergunta principal é: “O benefício varia de acordo com a gravidade da doença e o momento do tratamento?”
Sua pergunta principal é: “O benefício varia de acordo com a gravidade da doença e o momento do tratamento?”
O que você recomenda?
A
Basta fazer AD - precisamos de resultados rapidamente e o IPD demora muito
B
Buscar IPD – nossa questão é sobre a modificação do efeito pelas características do paciente
C
Faça análise de subgrupos por categorias de gravidade em nível de ensaio a partir de publicações
Quando dados agregados são suficientes
✓
Overall Treatment Effect
Quando sua única pergunta é "Funciona?" não "Para quem?"
✓
Homogeneous Population
When trials enrolled similar patients and effect modification is unlikely
✓
Binary Outcomes, Short Follow-up
Quando a censura não é um problema e os resultados são simples sim/não
✓
IPD Unobtainable
Quando os avaliadores não compartilham, os dados são perdidos ou os recursos ficam indisponíveis
“Nem toda pergunta exige o indivíduo.
Mas cada pergunta sobre which individuals
exige a presença deles em seus dados."
Mas cada pergunta sobre which individuals
exige a presença deles em seus dados."
Você reuniu os dados individuais.
Agora: você analisa isso como one combined dataset
or trial by trial, then combine?
Agora: você analisa isso como one combined dataset
or trial by trial, then combine?
Two Analytical Approaches
Two-Stage Approach
- Stage 1: Analyze each trial separately
- Etapa 2: Meta-analisar os resultados
- Preserves trial structure
- Familiar (like standard MA)
- Cannot handle sparse data well
One-Stage Approach
- Analise todos os dados simultaneamente
- Mixed-effects regression model
- Efeitos aleatórios para agrupamento
- Melhor para dados esparsos
- More flexible modeling
Duas etapas: o caminho familiar
STAGE 1 (Within Each Trial)
Estimate treatment effect for trial k: θk
Usando dados individuais de pacientes desse estudo
STAGE 2 (Across Trials)
Meta-analyze θ1, θ2, ... θK
Usando métodos padrão de efeitos aleatórios
ADVANTAGE
Easy to understand. Easy to explain.
Each trial's estimate is transparent.
Parcelas florestais familiares e eu2 statistics.
Each trial's estimate is transparent.
Parcelas florestais familiares e eu2 statistics.
Um estágio: o caminho poderoso
MIXED-EFFECTS MODEL
Yij = β0 + β1Treatmentij + uj + εij
i = patient, j = trial, uj = random trial effect
ADVANTAGES
1. Handles trials with zero events (no continuity corrections)
2. More powerful for detecting interactions
3. Can model complex covariate relationships
4. Exact likelihood (no normal approximations)
2. More powerful for detecting interactions
3. Can model complex covariate relationships
4. Exact likelihood (no normal approximations)
Escolhendo sua abordagem
One-Stage or Two-Stage?
Do trials have sparse events (rare outcomes)?
↓
YES (sparse)
↓
One-stage preferred
Avoids zero-cell problems
NO (common events)
↓
Either works
Os resultados devem ser semelhantes
"The two-stage preserves each trial's voice.
The one-stage hears all voices at once.
Quando os dados são escassos e os eventos são raros—
o de um estágio captura o que o de dois estágios perde."
The one-stage hears all voices at once.
Quando os dados são escassos e os eventos são raros—
o de um estágio captura o que o de dois estágios perde."
Você não ouviu a história da droga
que salvou vidas de bebês -
but only if given at the right time?
que salvou vidas de bebês -
but only if given at the right time?
O paradoxo prematuro
NEONATAL INTENSIVE CARE UNITS WORLDWIDE
Os corticosteróides antenatais reduzem a mortalidade em bebês prematuros. Isso foi estabelecido na década de 1970.
But a puzzle remained: When should they be given?
24 hours before birth? 48 hours? A week?
Published trials couldn't answer—they didn't report timing consistently.
But a puzzle remained: When should they be given?
24 hours before birth? 48 hours? A week?
Published trials couldn't answer—they didn't report timing consistently.
Roberts D, et al. Cochrane Database Syst Rev 2017
IPD revelou a janela
24h-7d
Optimal Window
>7 days
Benefit Wanes
THE DISCOVERY
By examining each baby's exact time from steroid to delivery,
IPD meta-analysis showed:
Maximum benefit: 24 hours to 7 days before birth
Reduced benefit: >7 days (lung maturity effect fades)
No benefit: <24 hours (not enough time to work)
Maximum benefit: 24 hours to 7 days before birth
Reduced benefit: >7 days (lung maturity effect fades)
No benefit: <24 hours (not enough time to work)
Lives Saved, Practice Changed
O IMPACTO CLÍNICO
Antes da DPI: os médicos administraram esteróides e esperaram pelo melhor.
After IPD: Guidelines now recommend repeat dosing se o parto não ocorrer dentro de 7 dias após o primeiro curso.
Esta precisão – impossível sem dados individuais – tem saved thousands of premature babies.
After IPD: Guidelines now recommend repeat dosing se o parto não ocorrer dentro de 7 dias após o primeiro curso.
Esta precisão – impossível sem dados individuais – tem saved thousands of premature babies.
Timing is Treatment
O mesmo medicamento, administrado na hora errada, pode muito bem ser um placebo
Por que os dados agregados não puderam mostrar isso
THE PROBLEM
Trial A reported: "Steroid given within 48 hours"
Trial B reported: "Steroid given antenatally"
Trial C reported: "Steroid-to-delivery interval: median 3 days"
Different categories. Different definitions. Incompatible summaries.
Only by examining each baby's actual steroid-to-delivery time could the optimal window be identified.
Trial B reported: "Steroid given antenatally"
Trial C reported: "Steroid-to-delivery interval: median 3 days"
Different categories. Different definitions. Incompatible summaries.
Only by examining each baby's actual steroid-to-delivery time could the optimal window be identified.
“A droga era conhecida por funcionar.
But when dar era desconhecido.
IPD transformou 'algum dia' em 'momento certo' -
e nessa precisão, as crianças viviam."
But when dar era desconhecido.
IPD transformou 'algum dia' em 'momento certo' -
e nessa precisão, as crianças viviam."
Os dados existem.
Em algum lugar, em arquivos e bancos de dados,
a história de cada paciente é registrada.
A questão é: eles vão compartilhar isso?
Em algum lugar, em arquivos e bancos de dados,
a história de cada paciente é registrada.
A questão é: eles vão compartilhar isso?
A busca por dados
60-80%
Typical IPD Retrieval Rate
6-24
Months to Gather
REALITY CHECK
Você provavelmente irá not get 100% of trials.
Some investigators will refuse. Some data is lost.
Some companies won't share.
This is expected. Plan for it.
This is expected. Plan for it.
Where IPD Lives
1
Trialist Collaboration
Direct contact with trial investigators. Build relationships. Offer co-authorship.
2
Plataformas de compartilhamento de dados
YODA Project, ClinicalStudyDataRequest.com, Vivli, ICPSR
3
Regulatory Agencies
EMA Policy 0070, FDA (limited), Health Canada
4
Journal Requirements
Many journals now require data sharing; check supplementary materials
The Approach
HOW TO ASK
1. Comece com sua pergunta—explain why IPD is essential
2. Offer co-authorship—make sharing worthwhile
3. Descreva a segurança dos dados—how you'll protect their patients
4. Forneça dicionários de dados—specify exactly what you need
5. Set clear timelines—respect their time
2. Offer co-authorship—make sharing worthwhile
3. Descreva a segurança dos dados—how you'll protect their patients
4. Forneça dicionários de dados—specify exactly what you need
5. Set clear timelines—respect their time
A armadilha do preconceito de disponibilidade
THE DANGER
E se os testes share data são sistematicamente diferentes dos ensaios que don't share?
Industry trials: less likely to share
Negative trials: less likely to share
Older trials: data may be lost
Your IPD sample may be biased.
Industry trials: less likely to share
Negative trials: less likely to share
Older trials: data may be lost
Your IPD sample may be biased.
THE RULE
Always compare: IPD trials vs. non-IPD trials
Do they differ in effect size, sample size, funding source?
“Os dados existem. A questão é a confiança.
Will they share what they have guarded?
Construa a ponte com cuidado—
pois nessa ponte o futuro dos pacientes se cruza."
Will they share what they have guarded?
Construa a ponte com cuidado—
pois nessa ponte o futuro dos pacientes se cruza."
Você reuniu os dados
from twelve trials, five countries, three decades.
But Trial A calls it "cardiovascular death"
e o Teste B chama isso "cardiac mortality".
Eles são iguais?
from twelve trials, five countries, three decades.
But Trial A calls it "cardiovascular death"
e o Teste B chama isso "cardiac mortality".
Eles são iguais?
O problema da Torre de Babel
EVERY IPD META-ANALYSIS
Trial from Japan: Age in years since 1900 (e.g., "54" = 1954 birth)
Trial from USA: Age in decimal years (e.g., 65.7)
Teste do Reino Unido: faixas etárias ("65-74")
Diabetes: HbA1c ≥ 6.5% vs. fasting glucose ≥ 126 vs. "physician diagnosis"
Outcome: "Major adverse cardiac event" (one trial includes stroke, another doesn't)
Antes da análise: harmonize tudo.
Trial from USA: Age in decimal years (e.g., 65.7)
Teste do Reino Unido: faixas etárias ("65-74")
Diabetes: HbA1c ≥ 6.5% vs. fasting glucose ≥ 126 vs. "physician diagnosis"
Outcome: "Major adverse cardiac event" (one trial includes stroke, another doesn't)
Antes da análise: harmonize tudo.
O Processo de Harmonização
1
Crie um dicionário de dados mestre
Define every variable you need: name, type, permitted values, derivation rules
2
Map Each Trial's Variables
Document how each trial's coding maps to your standardized definitions
3
Verifique com os avaliadores
Verifique suas interpretações. Eles conhecem seus dados melhor do que você.
4
Validate Transformations
Reproduzir resultados publicados do IPD. Se eles não corresponderem, investigue.
🔀
O dilema da definição
Você está harmonizando a DPI de 8 estudos sobre diabetes. Seu resultado primário é “morte cardiovascular”.
Seis ensaios utilizaram uma definição padrão (códigos CID). Dois ensaios da década de 1990 utilizaram “morte cardíaca avaliada pelo investigador” sem critérios padronizados. Esses dois ensaios mostram efeitos maiores do tratamento.
Seis ensaios utilizaram uma definição padrão (códigos CID). Dois ensaios da década de 1990 utilizaram “morte cardíaca avaliada pelo investigador” sem critérios padronizados. Esses dois ensaios mostram efeitos maiores do tratamento.
Como você lida com isso?
A
Incluir todos os 8 ensaios – mais dados são melhores e as definições são “suficientemente próximas”
B
Exclude the 2 non-standardized trials to maintain outcome consistency
C
Análise primária com 6 ensaios consistentes; análise de sensibilidade adicionando os outros 2
A validação crucial
THE TEST
Antes de qualquer nova análise:
Reproduza os resultados publicados de cada ensaio do IPD.
Se sua análise fornecer RR = 0,78, mas a publicação disser RR = 0,85,
something is wrong.
Find the discrepancy. Fix it. Then proceed.
Reproduza os resultados publicados de cada ensaio do IPD.
Se sua análise fornecer RR = 0,78, mas a publicação disser RR = 0,85,
something is wrong.
Find the discrepancy. Fix it. Then proceed.
"Different languages, different rulers,
different ways to name the same disease.
Antes de você pode combinar, você deve traduzir.
Antes de traduzir, você deve entender."
different ways to name the same disease.
Antes de você pode combinar, você deve traduzir.
Antes de traduzir, você deve entender."
O tratamento funciona on average.
Mas funciona da mesma forma para os jovens e os idosos?
Para os leves e os graves?
Para aquele com o biomarcador e aquele sem?
Mas funciona da mesma forma para os jovens e os idosos?
Para os leves e os graves?
Para aquele com o biomarcador e aquele sem?
A interação que mudou Oncologia
EBCTCG, 1985-1998
The Early Breast Cancer Trialists' Group didn't just ask "Does tamoxifen work?"
They asked: "Does the effect differ by estrogen receptor status?"
A interação foi massiva:
ER-positive: 47% reduction in recurrence
ER-negative: No benefit at all
They asked: "Does the effect differ by estrogen receptor status?"
A interação foi massiva:
ER-positive: 47% reduction in recurrence
ER-negative: No benefit at all
EBCTCG. Lancet 1998;351:1451-67
pinteraction < 0.00001
The most important interaction in cancer medicine
Testing Treatment-Covariate Interactions
THE MODEL
Outcome = β1Treatment + β2Covariate + β3(Treatment × Covariate)
β3 is the interaction term - does treatment effect vary by covariate?
INTERPRETATION
If β3 is statistically significant:
O efeito do tratamento differs between subgroups defined by the covariate.
Se não: o efeito do tratamento é similar across subgroups (or you lack power to detect a difference).
O efeito do tratamento differs between subgroups defined by the covariate.
Se não: o efeito do tratamento é similar across subgroups (or you lack power to detect a difference).
A Distinção Crítica
Between-Study Interaction
- Compares trial-level averages
- Ecological fallacy risk
- Confounded by trial design
- Low statistical power
- Pode ser feito com dados agregados
Within-Study Interaction
- Compares patients within each trial
- No ecological fallacy
- Randomization preserved
- Much higher power
- Requires IPD
A CHAVE INSIGHT
IPD permite testar within-study interactions,
where randomization ensures the comparison is fair.
Este é o padrão ouro para modificação de efeito.
Este é o padrão ouro para modificação de efeito.
🔀
A questão da interação com a idade
Sua meta-análise de IPD de anticoagulação para fibrilação atrial inclui 12.000 pacientes que você testa para idade. interação e encontrar p = 0,03 Pacientes ≥75 anos mostram maior benefício (RR 0,55) do que pacientes <75 anos (RR 0,72).
Você testou 8 modificadores de efeito potenciais em sua análise.
Você testou 8 modificadores de efeito potenciais em sua análise.
Como você interpreta esse achado?
A
Relate essa anticoagulação. funciona melhor em pacientes mais velhos - a interação é significativa
B
Apply multiple testing correction; with 8 tests, p=0.03 is likely a false positive
C
Report as hypothesis-generating, note the multiple comparisons, request external validation
"A média esconde a interação.
The interaction reveals who benefits.
Teste dentro de estudos, não entre—
pois é aí que a verdade está encontrado."
The interaction reveals who benefits.
Teste dentro de estudos, não entre—
pois é aí que a verdade está encontrado."
IPD não é apenas para tratamentos.
Quando você procura para predict who will die,
who will recover, who will relapse—
o indivíduo é tudo.
Quando você procura para predict who will die,
who will recover, who will relapse—
o indivíduo é tudo.
Predicting Recovery After Brain Injury
IMPACT CONSORTIUM, 2005-PRESENT
Após lesão cerebral traumática, as famílias fazem a pergunta devastadora:
"Will they ever wake up?"
Individual trials were too small to develop accurate prediction models.
IMPACT reuniu IPD de 11 estudos, 9.205 pacientes, e construiu um modelo que prevê resultados de 6 meses a partir de características clínicas iniciais.
"Will they ever wake up?"
Individual trials were too small to develop accurate prediction models.
IMPACT reuniu IPD de 11 estudos, 9.205 pacientes, e construiu um modelo que prevê resultados de 6 meses a partir de características clínicas iniciais.
IMPACT Study Group. PLoS Med 2008;5:e165
Why Prognosis Demands IPD
1
External Validation Across Populations
Develop in some studies, validate in others. True test of generalizability.
2
Non-linear Relationships
Explore how predictors relate to outcome: linear? threshold? U-shaped?
3
Multiple Predictor Interactions
Age + GCS + pupil reactivity may interact in ways aggregate data cannot reveal
4
Proper Handling of Missing Predictors
Imputação múltipla no nível do paciente, não no nível do estudo
Reporting Standards
TRIPOD
- Prediction model reporting
- Desenvolvimento e validação
- Calibração e discriminação
- 22 item checklist
PRISMA-IPD
- IPD meta-analysis reporting
- Aquisição de dados detalhes
- Harmonization process
- Integrity checking
PARA MODELOS PROGNÓSTICOS IPD
You need both: TRIPOD para o modelo em si, PRISMA-IPD para o processo de síntese de dados.
When Prediction Saves Lives
O IMPACTO CLÍNICO
The IMPACT model is now embedded in clinical decision support systems worldwide.
Quando um paciente chega com lesão cerebral traumática, o modelo fornece um probability of survival and probability of favorable outcome.
Isso orienta as conversas com as famílias. Isso informa a intensidade do tratamento. Isso ajuda a alocar recursos de UTI.
Construído a partir de dados individuais. Atendendo pacientes individuais.
Quando um paciente chega com lesão cerebral traumática, o modelo fornece um probability of survival and probability of favorable outcome.
Isso orienta as conversas com as famílias. Isso informa a intensidade do tratamento. Isso ajuda a alocar recursos de UTI.
Construído a partir de dados individuais. Atendendo pacientes individuais.
"To predict one patient's future,
você deve aprender com milhares de passados.
O IPD guarda essas histórias—
each one a teacher, if you will listen."
você deve aprender com milhares de passados.
O IPD guarda essas histórias—
each one a teacher, if you will listen."
Você não considerou o pequeno comprimido branco
que foi dado a millions para seus corações?
Eles eram disse: "Pegue isso e você estará protegido."
But was every heart equally in need of protection?
que foi dado a millions para seus corações?
Eles eram disse: "Pegue isso e você estará protegido."
But was every heart equally in need of protection?
A história do prêmio Netflix
A TRUE STORY
In 2006, Netflix released 100 million "anonymized" movie ratings for a $1 million prize.
Researchers quickly re-identified users by matching ratings with public IMDb reviews.
One lawsuit alleged a closeted lesbian was outed through her viewing patterns.
The lesson: removing names isn't anonymization.
IPD contém combinações suficientes de idade, diagnóstico, resposta ao tratamento e datas para identificar exclusivamente indivíduos. A privacidade exige mais do que excluir a coluna de nome – requer a compreensão de como as combinações de dados se tornam impressões digitais.
Researchers quickly re-identified users by matching ratings with public IMDb reviews.
One lawsuit alleged a closeted lesbian was outed through her viewing patterns.
The lesson: removing names isn't anonymization.
IPD contém combinações suficientes de idade, diagnóstico, resposta ao tratamento e datas para identificar exclusivamente indivíduos. A privacidade exige mais do que excluir a coluna de nome – requer a compreensão de como as combinações de dados se tornam impressões digitais.
Oxford, 2009
ANTITHROMBOTIC TRIALISTS' COLLABORATION
A ATT coletou dados individuais de 95,000 patients
across 6 primary prevention trials of aspirin.
The published trials said: "Aspirin prevents heart attacks."
Mas a ATT fez a pergunta proibida:
"Em qual custo? E para quem?"
The published trials said: "Aspirin prevents heart attacks."
Mas a ATT fez a pergunta proibida:
"Em qual custo? E para quem?"
ATT Collaboration. Lancet 2009;373:1849-60
Os Números Revelados
-12%
Heart Attacks Prevented
+32%
Major Bleeds Caused
THE BALANCE
For every 1,000 low-risk patients tomando aspirina por 5 anos:
2-3 heart attacks prevented
2-3 major bleeds caused
Os benefícios e danos são cancelados
2-3 heart attacks prevented
2-3 major bleeds caused
Os benefícios e danos são cancelados
A decisão baseada no risco
Este paciente deve tomar aspirina para prevenção primária?
10-Year CVD Risk?
↓
>20%
High Risk
10-20%
Intermediate
<10%
Low Risk
↓
Consider aspirin
(benefit > harm)
(benefit > harm)
Shared decision
(benefit ≈ harm)
(benefit ≈ harm)
Avoid aspirin
(harm > benefit)
(harm > benefit)
Why did published meta-analyses miss this?
A CEGUEIRA DE AGREGADOS
Published trials reported average benefits.
Eles não conseguiram mostrar que os pacientes de alto risco ganharam
while low-risk patients lost.
Only by examining each patient's baseline risk,
each patient's outcomes,
could the interaction be revealed.
Eles não conseguiram mostrar que os pacientes de alto risco ganharam
while low-risk patients lost.
Only by examining each patient's baseline risk,
each patient's outcomes,
could the interaction be revealed.
🔀
O Dilema da Prevenção Primária
Um homem de 52 anos pergunta sobre aspirina para prevenção de ataque cardíaco. Não tem DCV prévia, colesterol limítrofe, PA controlada, não fumante. Seu risco de DCV em 10 anos é de 8%.
Ele leu online que "aspirina previne ataques cardíacos" e quer seu conselho.
Ele leu online que "aspirina previne ataques cardíacos" e quer seu conselho.
O que você diz a ele?
A
"Yes, take aspirin daily - it's proven to prevent heart attacks"
B
"At your risk level, aspirin's bleeding risk roughly equals its heart benefit - I'd recommend against it"
C
"Take baby aspirin - the lower dose is safer"
"O medicamento que salva os ameaçados
pode prejudicar o seguro.
Conheça o risco do seu paciente antes de prescrever.
Isso é o que os dados individuais nos ensinaram."
pode prejudicar o seguro.
Conheça o risco do seu paciente antes de prescrever.
Isso é o que os dados individuais nos ensinaram."
95,000 patients. One truth: risk determines benefit.
Você não viu como eles debateram por décadas:
"Os velhos devem ser tratados da mesma forma que os jovens?"
Some said: "Lower is always better."
Outros disseram: "Os velhos são frágeis. Seja cauteloso."
Quem estava certo?
"Os velhos devem ser tratados da mesma forma que os jovens?"
Some said: "Lower is always better."
Outros disseram: "Os velhos são frágeis. Seja cauteloso."
Quem estava certo?
A controvérsia da curva J
CARDIOLOGY CONFERENCES, 1980s-2000s
Durante anos, os médicos argumentaram:
O acampamento agressivo: "Every mmHg of BP reduction saves lives.
Treat everyone to target 120/80."
O acampamento conservador: "In the elderly, low BP causes falls, strokes, death.
There's a J-curve—too low is dangerous."
Individual trials were too small to settle it. Até que o BPLTTC recolheu os dados individuais.
O acampamento agressivo: "Every mmHg of BP reduction saves lives.
Treat everyone to target 120/80."
O acampamento conservador: "In the elderly, low BP causes falls, strokes, death.
There's a J-curve—too low is dangerous."
Individual trials were too small to settle it. Até que o BPLTTC recolheu os dados individuais.
The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists
48
Trials Combined
344,716
Individual Patients
15+
Years of Follow-up
THE QUESTION
Does the benefit of BP lowering vary by age?
Is there a J-curve at very low pressures?
Do the very old (>80 years) still benefit?
Is there a J-curve at very low pressures?
Do the very old (>80 years) still benefit?
BPLTTC. Lancet 2021;397:1625-36
A resposta, finalmente
Benefit at Every Age
A redução proporcional do risco foi consistente dos 55 aos 85 anos ou mais
WHAT IPD SHOWED
Every 5 mmHg BP reduction:
Age 55-64: 10% lower major CV events
Age 65-74: 10% lower major CV events
Age 75-84: 10% lower major CV events
Age ≥85: Still 10% lower
pinteraction = 0,85. Nenhuma evidência de modificação de idade.
Age 55-64: 10% lower major CV events
Age 65-74: 10% lower major CV events
Age 75-84: 10% lower major CV events
Age ≥85: Still 10% lower
pinteraction = 0,85. Nenhuma evidência de modificação de idade.
E quanto à curva J?
THE RESOLUTION
O BPLTTC testou uma curva J examinando pacientes
who achieved very low blood pressures.
Result: No J-curve in randomized comparisons.
A aparente curva J nos dados observacionais foi reverse causation— sick patients have low BP because they're sick, not sick because their BP is low.
Somente o IPD dos ECRs poderia desvendar isso.
who achieved very low blood pressures.
Result: No J-curve in randomized comparisons.
A aparente curva J nos dados observacionais foi reverse causation— sick patients have low BP because they're sick, not sick because their BP is low.
Somente o IPD dos ECRs poderia desvendar isso.
Treating Hypertension by Age
Should This Elderly Patient Get BP Treatment?
Patient Age?
↓
55-74
75-84
85+
↓
Treat if BP elevated
Proportional benefit maintained across all ages
Proportional benefit maintained across all ages
THE LESSON
Age alone is not a reason to withhold treatment.
Consider frailty, life expectancy, patient preference—but not age.
Consider frailty, life expectancy, patient preference—but not age.
🔀
A pressão arterial do homem de 82 anos
Uma mulher de 82 anos tem PA 158/88. Ela é independente, cognitivamente intacta e não tem histórico de quedas. Um colega diz: "Ela está velha demais para um tratamento agressivo da pressão arterial. A curva J, você sabe."
Você se lembra da meta-análise BPLTTC IPD.
Você se lembra da meta-análise BPLTTC IPD.
What do you do?
A
Concorde com o seu colega – aceite metas de PA mais elevadas para os idosos
B
Citar a evidência do BPLTTC de que o benefício continua em pessoas muito idosas e iniciar o tratamento
C
Wait for a cardiovascular event before treating
"Eles disseram que os velhos eram frágeis demais para a medicina.
Mas os dados individuais mostraram o contrário:
At every age, the benefit endures.
Do not let age alone deny protection."
Mas os dados individuais mostraram o contrário:
At every age, the benefit endures.
Do not let age alone deny protection."
Você não testemunhou a corrida contra o tempo
when a clot blocks the brain?
Every minute, two million neurons die.
But when does the window close?
When is it too late to intervene?
when a clot blocks the brain?
Every minute, two million neurons die.
But when does the window close?
When is it too late to intervene?
Time Is Brain
1.9M
Neurons Lost Per Minute
14B
Synapses Lost Per Minute
THE QUESTION
A trombólise pode dissolver o coágulo e restaurar o fluxo sanguíneo.
But given too late, it causes bleeding into dying brain tissue.
What is the time window? 3 hours? 4.5 hours? 6 hours?
Individual trials disagreed. Guidelines were uncertain.
But given too late, it causes bleeding into dying brain tissue.
What is the time window? 3 hours? 4.5 hours? 6 hours?
Individual trials disagreed. Guidelines were uncertain.
Os experimentadores de trombólise de acidente vascular cerebral
STT COLLABORATIVE GROUP, 2014
O STT coletou dados individuais de 6,756 patients
across 9 major alteplase trials.
They knew exactly when each patient's stroke began. They knew exactly when thrombolysis was given. They knew exactly who lived, who died, who recovered.
They could map benefit against time, minute by minute.
They knew exactly when each patient's stroke began. They knew exactly when thrombolysis was given. They knew exactly who lived, who died, who recovered.
They could map benefit against time, minute by minute.
STT Collaborative Group. Lancet 2014;384:1929-35
A janela desbotada
0-3h
OR 1,75 para bom resultado
3-4.5h
OR 1,26 para bom resultado
4.5-6h
OR 1.15 (not significant)
A DECASÃO DO BENEFÍCIO
Every 15 minutes of delay reduced the benefit.
Treated at 90 min: 1 in 4 achieve excellent outcome
Treated at 180 min: 1 in 7 achieve excellent outcome
Treated at 270 min: 1 in 14 achieve excellent outcome
Treated at 90 min: 1 in 4 achieve excellent outcome
Treated at 180 min: 1 in 7 achieve excellent outcome
Treated at 270 min: 1 in 14 achieve excellent outcome
A decisão da trombólise
Acute Ischemic Stroke: Give Thrombolysis?
Time Since Symptom Onset?
↓
0-3h
Strong benefit
3-4.5h
Moderate benefit
4.5-6h
Uncertain
>6h
Harm likely
↓
TREAT
URGENTLY
URGENTLY
TREAT
if eligible
if eligible
Consider
imaging
imaging
Generally
avoid
avoid
Why did we need individual data?
A LIMITAÇÃO DAS MÉDIAS
Trial A: "Patients treated within 3 hours" (average: 2.1 hours)
Trial B: "Patients treated within 6 hours" (average: 4.2 hours)
These overlapping, inconsistent windows couldn't be compared.
Only by knowing each patient's exact time
could the continuous decay of benefit be mapped.
Trial B: "Patients treated within 6 hours" (average: 4.2 hours)
These overlapping, inconsistent windows couldn't be compared.
Only by knowing each patient's exact time
could the continuous decay of benefit be mapped.
🔀
O curso de 4 horas
Um homem de 68 anos apresenta acidente vascular cerebral agudo. O início dos sintomas ocorreu há 4 horas. A TC não mostra hemorragia, a pontuação NIHSS é 12 (moderada). A família pergunta: “É tarde demais para o medicamento anti-coágulos?”
Door-to-needle time will add 30 minutes, making total time ~4.5 hours.
Door-to-needle time will add 30 minutes, making total time ~4.5 hours.
What do you do?
A
"It's too late - the 3-hour window has passed"
B
"Ainda estamos dentro da janela de 4,5 horas - prossiga com a trombólise com urgência"
C
"Wait for MRI to see if there's salvageable tissue"
"Every minute the clot remains,
two million neurons perish.
O IPD nos mostrou a janela de esmaecimento.
Act quickly, or the window closes forever."
two million neurons perish.
O IPD nos mostrou a janela de esmaecimento.
Act quickly, or the window closes forever."
Você reuniu os dados individuais.
Você abre os arquivos com esperança.
E então você vê: empty cells.
Age: 67. Sex: Male. Smoking status: missing.
Outcome at 1 year: missing.
What now?
Você abre os arquivos com esperança.
E então você vê: empty cells.
Age: 67. Sex: Male. Smoking status: missing.
Outcome at 1 year: missing.
What now?
Os três tipos de Missingness
1
Missing Completely at Random (MCAR)
Lab machine broke randomly. No relation to patient characteristics. Safe to ignore (but wasteful).
2
Missing at Random (MAR)
Older patients more likely to miss follow-up. Missingness related to observed variables. Imputation can help.
3
Desaparecido não aleatoriamente (MNAR)
Pacientes com maus resultados desistem. Falta relacionada ao missing value itself. Perigoso. Requer análise de sensibilidade.
Tratamento de dados ausentes
O que fazer com valores ausentes?
How much is missing?
↓
<5%
Minor
5-20%
Moderate
>20%
Substantial
↓
Complete case
may suffice
may suffice
Multiple
imputation
imputation
Impute +
sensitivity
sensitivity
Imputação múltipla: a Padrão
THE PROCESS
1. Impute → 2. Analyze → 3. Pool
Create M imputed datasets, analyze each, combine using Rubin's rules
WHY MULTIPLE?
A imputação única finge que você sabe o valor ausente.
Multiple imputation (M=20-50 datasets) reflects uncertainty sobre qual pode ter sido o valor ausente.
Isso preserva erros padrão válidos e valores p.
Multiple imputation (M=20-50 datasets) reflects uncertainty sobre qual pode ter sido o valor ausente.
Isso preserva erros padrão válidos e valores p.
Dados ausentes específicos do IPD Desafios
1
Systematically Missing Variables
Trial A measured biomarker X. Trial B didn't. Can't impute what was never collected.
2
Multilevel Structure
Patients nested within trials. Imputation model must account for clustering.
3
Different Follow-up Durations
Teste A seguido por 2 anos. Teste B por 5 anos. A análise de sobrevivência precisa de cuidados.
When a Variable Is Missing Entirely
Trial Didn't Collect Your Key Covariate
Is it an effect modifier or confounder?
↓
Effect Modifier
↓
Restrict interaction
analysis to trials
com a variável
analysis to trials
com a variável
Confounder
↓
Sensitivity analysis
varying assumptions
about unmeasured
varying assumptions
about unmeasured
🔀
O biomarcador ausente
Seu IPD-MA testa se um novo medicamento contra o câncer funciona melhor em pacientes com biomarcadores positivos. Você tem DPI de 8 tentativas. Mas 3 ensaios (40% dos pacientes) não mediram o biomarcador.
Esses 3 ensaios tendem a ser mais antigos e menores.
Esses 3 ensaios tendem a ser mais antigos e menores.
Como você analisa a interação?
A
Impute the biomarker status based on other patient characteristics
B
Analise a interação apenas nos 5 ensaios com dados de biomarcadores; análise de sensibilidade incluindo todos os ensaios para efeito geral
C
Excluir os 3 ensaios inteiramente da meta-análise
"A célula vazia não é nada.
It is a question: Por que isso é desconhecido?
Responda a essa pergunta antes de preencher o lacuna—
para o motivo da ausência molda a solução."
It is a question: Por que isso é desconhecido?
Responda a essa pergunta antes de preencher o lacuna—
para o motivo da ausência molda a solução."
Você não viu o pesquisador
que reuniu dados de willing trialists
e declarou vitória?
But the unwilling held secrets.
E esses segredos mudaram tudo.
que reuniu dados de willing trialists
e declarou vitória?
But the unwilling held secrets.
E esses segredos mudaram tudo.
A história de Tamiflu
A TRUE STORY
Durante anos, os governos armazenaram Tamiflu para a gripe pandémica, gastando milhares de milhões.
Cochrane reviewers requested trial data to verify efficacy. Roche refused, citing confidentiality.
Durante cinco anos, o BMJ fez campanha pela transparência. Quando os relatórios completos dos estudos clínicos foram finalmente divulgados em 2014, o quadro mudou: o Tamiflu reduziu a duração dos sintomas em menos de um dia e não evitou complicações.
Bilhões gastos em um medicamento cujas evidências completas foram trancadas.
A saga Tamiflu transformou as expectativas – hoje, a transparência dos ensaios clínicos está se tornando a norma, não a exceção.
Cochrane reviewers requested trial data to verify efficacy. Roche refused, citing confidentiality.
Durante cinco anos, o BMJ fez campanha pela transparência. Quando os relatórios completos dos estudos clínicos foram finalmente divulgados em 2014, o quadro mudou: o Tamiflu reduziu a duração dos sintomas em menos de um dia e não evitou complicações.
Bilhões gastos em um medicamento cujas evidências completas foram trancadas.
A saga Tamiflu transformou as expectativas – hoje, a transparência dos ensaios clínicos está se tornando a norma, não a exceção.
When IPD Is Selectively Available
A DESCOBERTA EMPÍRICA
Estudos compararam ensaios que compartilham DPI versus aqueles que não:
Industry-sponsored trials: Less likely to share
Ensaios com resultados negativos: Less likely to share
Older trials: Dados frequentemente perdidos
If these trials systematically differ in effect size,
seu IPD-MA é tendencioso.<
Industry-sponsored trials: Less likely to share
Ensaios com resultados negativos: Less likely to share
Older trials: Dados frequentemente perdidos
If these trials systematically differ in effect size,
seu IPD-MA é tendencioso.<
Ahmed I, et al. BMJ 2012;344:d7762
Always Compare: IPD vs. Non-IPD Trials
Assessing Availability Bias
Compare AD effects: trials with IPD vs. without
↓
Similar Effects
↓
Low concern
for bias
for bias
Different Effects
↓
High concern
Sensibilidade análise necessária
Sensibilidade análise necessária
A lista de verificação de viés de disponibilidade
✓
Report IPD retrieval rate
"Obtivemos IPD de 12/15 ensaios (80%)"
✓
Compare IPD vs. non-IPD trial characteristics
Tamanho da amostra, financiamento, data de publicação, tamanho do efeito do agregado dados
✓
Sensitivity analysis including non-IPD trials
Análise de dois estágios combinando IPD + AD de ensaios sem compartilhamento
✓
Discuta os motivos para o não compartilhamento
Data lost? Refused? Never requested? Each has different implications.
🔀
Os Relutantes Trialistas
Seu IPD-MA de uma intervenção cirúrgica obteve dados de 8 de 12 ensaios elegíveis (67%). Os 4 ensaios sem compartilhamento são todos financiados pela indústria e mostram benefícios menores em suas publicações (agrupados OR 0,95) em comparação com os 8 ensaios IPD (agrupados OR 0,72).
Sua análise de IPD mostra OR 0,70.
Sua análise de IPD mostra OR 0,70.
Como você relata isso?
A
Report IPD result (OR 0.70) as the main finding - IPD is gold standard
B
Relatar o resultado do IPD com aviso proeminente sobre viés de disponibilidade e análise de sensibilidade, incluindo AD de testes de não compartilhamento
C
Wait until you get 100% IPD before publishing
A solução híbrida de dois estágios
COMBINING IPD + AD
Stage 1: Analyze IPD trials → get θIPD
Stage 2: Meta-analyze θIPD + θAD de não-IPD testes
Uses all available evidence, even when IPD incomplete
THE PRINCIPLE
IPD não é tudo ou nada.
Use IPD onde você o possui (para testes de interação).
Suplemento com AD para estimativa de efeito geral.
Transparência sobre o que veio de onde veio onde.
Use IPD onde você o possui (para testes de interação).
Suplemento com AD para estimativa de efeito geral.
Transparência sobre o que veio de onde veio onde.
"O disposto pode não representar o todo.
As portas abertas podem esconder a verdade atrás das trancadas.
Always ask: Who refused to share?
And what might they be hiding?"
As portas abertas podem esconder a verdade atrás das trancadas.
Always ask: Who refused to share?
And what might they be hiding?"
O que o Early Breast Cancer Trialists' Group descobriu que os ensaios individuais não conseguiram?
Tamoxifen works better than placebo
Tamoxifen only works in estrogen receptor positive tumors
Tamoxifen has significant side effects
Tamoxifen works better in younger women
What is the "ecological fallacy" in meta-analysis?
Assuming environmental factors don't affect treatment
Assuming between-study relationships apply to within-study (individual) relationships
Agrupar estudos de diferentes regiões ecológicas
Using outdated trials in modern meta-analyses
Quando é preferível uma análise de IPD de um estágio em vez de dois estágios?
When trials have sparse events or rare outcomes
When you have many large trials
When you want to create forest plots
Quando os resultados são comuns e o acompanhamento é curto
O que você deve fazer antes de analisar o IPD de vários ensaios?
Agrupar imediatamente todos os dados e executar a análise principal
Exclude trials with missing variables
Reproduzir os resultados publicados de cada ensaio do IPD para verificar a integridade dos dados
Convert all continuous variables to categorical
References
Principais fontes citadas neste Curso
- Riley RD, et al. Meta-análise de dados de participantes individuais: um manual para pesquisas em saúde. Wiley, 2021.
- Stewart LA, et al. PRISMA-IPD: Itens de relatório preferidos para revisões sistemáticas e meta-análises de dados de participantes individuais. JAMA 2015;313:1657-65.
- Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2001.
- Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy. Lancet 2010;376:1670-81.
- Roberts D, et al. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation. Cochrane Database Syst Rev 2017.
- IMPACT Study Group. Predicting outcome after traumatic brain injury. PLoS Med 2008;5:e165.
- Debray TPA, et al. Get real in individual participant data meta-analysis. Int J Epidemiol 2015;44:1287-97.
- Burke DL, et al. Meta-analysis using individual participant data. Stat Med 2017;36:320-38.
✔
Course Complete
“No conjunto, o indivíduo desaparece.
But you have learned to find them.
You have learned to ask: Who benefits? Who is harmed?
Agora vá - e não deixe nenhum paciente desaparecer na média.
But you have learned to find them.
You have learned to ask: Who benefits? Who is harmed?
Agora vá - e não deixe nenhum paciente desaparecer na média.
O paciente oculto - agora você os vê.