IPD Course > The Vanishing
==================== MODULO 1: LA VANISHING (PERCHÉ IPD È IMPORTANTE) ====================
Non avete visto come vengono cancellate migliaia di pazienti
can be reduced to a single number,
e in quel numero, vite vengono cancellate?
Diapositiva 1.2: L'aggregato Illusione
L'illusione aggregata
EVERY META-ANALYSIS YOU'VE EVER READ
A meta-analysis reports: "Treatment reduces mortality by 15%."

Ma quali pazienti ne hanno beneficiato? I giovani o gli anziani? Quelli con malattia lieve o grave? Uomini o donne?

L'aggregato non può rispondere.

In media, alcuni pazienti sono stati salvati e altri sono stati danneggiati.
Diapositiva 1.3: L'eterogeneità nascosta
What Aggregates Hide
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

● Responders   ● Non-responders

THE TRAGEDY
"Overall benefit: 30%"

But who sono il 30%? Senza dati individuali, non possiamo identificare i rispondenti dai non rispondenti. Non possiamo esercitarci precision medicine.
Oxford, 1985
EARLY BREAST CANCER TRIALISTS' COLLABORATIVE GROUP
Richard Peto gathered something unprecedented: the raw data on every woman in every tamoxifen trial.

Non con riassunti. Non medie. Each patient, each tumor, each outcome.

What he discovered changed breast cancer treatment forever.
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1988;2:61-72
Diapositiva 1.5: La scoperta
Gli studi pubblicati dicevano:
"Tamoxifen works."

But the individual data revealed:
ER+ vs ER−
Tamoxifen only worked in estrogen receptor positive tumors
COSA ERA NASCOSTO
Nessun singolo studio era abbastanza grande da rilevare questa interazione. Solo combinando i dati dei singoli pazienti da tutti gli studi potrebbe emergere la verità:

Giving tamoxifen to ER− patients was useless.
Diapositiva 1.6: Il ritornello
"Nell'aggregato, i singoli pazienti scompare.
Nell'individuo, la verità appare.
Ecco perché cerchiamo il paziente nascosto."

Questa è la meta-analisi dei dati dei singoli partecipanti.

==================== MODULO 2: AGGREGATE VS IPD ====================
What is lost when we summarize?
What is found when we look closer?
Diapositiva 2.2: I due approcci
Two Ways to Synthesize

Aggregate Data (AD)

  • Study-level summaries
  • Dimensioni degli effetti dalle pubblicazioni
  • Mean age, % male, etc.
  • Rapido e accessibile
  • Cannot see within-study variation

Dati individuali dei partecipanti (IPD)

  • Dati grezzi a livello di paziente
  • Every participant's characteristics
  • Actual ages, actual outcomes
  • Time-intensive to obtain
  • Can see who responds and who doesn't
Diapositiva 2.3: L'errore ecologico
L'errore ecologico
IL PERICOLO DEL PENSIERO AGGREGATO
Imagine two trials of a drug for heart failure.

Trial A: Mean age 55 years, Effect size 0.70 (benefit)
Trial B: Mean age 75 years, Effect size 0.90 (less benefit)

Tempting conclusion: "The drug works better in younger patients."

But this could be completely wrong.
The Trap
ECOLOGICAL FALLACY
All'interno di ogni studio, la relazione tra età ed effetto del trattamento potrebbe derivare completely different dalla relazione tra gli studi.

Perhaps in Trial A, older patients within that trial responded better. Perhaps in Trial B, younger patients within that trial responded better.

Non è possibile saperlo senza l'individuo dati.
THE RULE
Between-study relationships ≠ Within-study relationships
Aggregate data can only show between-study patterns
What IPD Enables
1

True Effect Modification

Test whether treatment effect varies by patient characteristics (age, biomarkers, disease severity)

2

Time-to-Event Analysis

Use actual survival curves, not just hazard ratios. Handle censoring properly.

3

Consistent Definitions

Standardize outcome definitions, exposure timing, covariate categories across studies

4

Subgroup Credibility

Testare le interazioni all'interno degli studi, evitando l'errore ecologico

"I dati aggregati mostrano la foresta.
Individual data shows each tree.
Se hai bisogno di sapere quali alberi sono malato—
you must walk among them."
==================== MODULO 3: LA RIVELAZIONE CTT (STATINE) ====================
Non hai visto come one collaboration
gathered data on 170,000 patients
and answered questions no single trial could ask?
Slide 3.2: Il CTT
Oxford, 1994-Present
CHOLESTEROL TREATMENT TRIALISTS' COLLABORATION
Il CTT ha raccolto dati individuali da every major statin trial.

27 trials. 174,149 patients. Every baseline characteristic. Every cardiovascular event. Every death.

The published trials asked: "Do statins work?"

Il CTT ha chiesto: "Per chi funzionano le statine?"
CTT Collaboration. Lancet 2010;376:1670-81
Diapositiva 3.3: Il Numeri
La scala dell'IPD
27
Trials Combined
174,149
Individual Patients
5
Anni di raccolta dati
THE INVESTMENT
La raccolta dell'IPD richiede anni di negoziazione, trasferimento dei dati, pulizia e armonizzazione.

Ma le domande a cui puoi rispondere vale l'investimento.
Diapositiva 3.4: La scoperta
What CTT Discovered
✓

Benefit Proportional to LDL Reduction

Every 1 mmol/L LDL reduction = 22% lower CV events. True across all subgroups.

✓

No Age Threshold

Benefit continues even in patients >75 years (contradicting earlier AD analyses)

✓

Primary Prevention Works

Patients without prior CVD benefit proportionally to their baseline risk

✗

No Cancer Signal

Le preoccupazioni sulle statine che causano il cancro sono state definitivamente confutate con il follow-up dell'IPD

Diapositiva 3.5: Perché l'AD non è riuscito Risposta
Perché i dati aggregati non sono riusciti
THE LIMITATION
Published trials categorized patients differently.

Trial A: "High risk" = 10-year CVD risk >20%
Trial B: "High risk" = Prior MI
Trial C: "High risk" = Diabetes

You cannot compare or combine what is defined differently.

IPD allowed the CTT to redefine everyone consistently.
"When trials speak different languages,
IPD fornisce la traduzione.
What seemed contradictory becomes clear:
the same truth, measured differently."
IPD takes years to gather.
I dati aggregati richiedono weeks.

Quando vale la pena investire?
Diapositiva 4.2: La decisione Quadro
L'albero decisionale

Dovresti perseguire l'IPD?

La tua domanda è sulla modifica dell'effetto del trattamento?
↓
YES
"Who benefits most?"
NO
"Does it work overall?"
↓
IPD likely needed
AD may suffice
When IPD Is Essential
1

Time-to-Event Outcomes

Quando le curve di sopravvivenza contano, non solo gli rapporti di rischio finali.

2

Continuous Effect Modifiers

Testing whether treatment effect varies by age, BMI, biomarker level (not just "high" vs "low")

3

Outcome Definition Problems

Quando gli studi clinici definiscono i risultati in modo diverso e ne hai bisogno. standardizzare

4

Longer Follow-Up Available

Quando gli sperimentatori hanno dati di follow-up non pubblicati che si desidera includere

🔀 La decisione sulla strategia di ricerca
Stai pianificando una meta-analisi dei corticosteroidi per la polmonite da COVID-19. Hai 10 studi randomizzati idonei con dati pubblicati. Un collega chiede: "Dovremmo provare a ottenere IPD o eseguire semplicemente un'analisi aggregata?"

La tua domanda chiave è: "I benefici variano in base alla gravità della malattia e ai tempi del trattamento?"
Cosa consiglia?
A Basta eseguire l'AD: abbiamo bisogno di risultati rapidi e l'IPD richiede troppo tempo
B Perseguire l'IPD: il nostro la domanda riguarda la modifica dell'effetto in base alle caratteristiche del paziente
C Effettuare l'analisi dei sottogruppi in base alle categorie di gravità a livello di studio dalle pubblicazioni
Quando i dati aggregati sono sufficienti
✓

Overall Treatment Effect

Quando la tua unica domanda è "Funziona?" non "Per chi?"

✓

Homogeneous Population

When trials enrolled similar patients and effect modification is unlikely

✓

Binary Outcomes, Short Follow-up

Quando la censura non è un problema e i risultati sono semplici sì/no

✓

IPD Unobtainable

Quando i trialisti non condividono, i dati vengono persi o le risorse non sono disponibili

"Non tutte le domande richiedono l'individuo.
Ma ogni domanda su which individuals
richiede la loro presenza nei tuoi dati."
==================== MODULO 5: UNO STADIO VS DUE STADI ====================
Hai raccolto i dati individuali.

Ora: analizzarli come one combined dataset
or trial by trial, then combine?
Two Analytical Approaches

Two-Stage Approach

  • Stage 1: Analyze each trial separately
  • Fase 2: meta-analizzare i risultati
  • Preserves trial structure
  • Familiar (like standard MA)
  • Cannot handle sparse data well

One-Stage Approach

  • Analizzare tutti i dati contemporaneamente
  • Mixed-effects regression model
  • Effetti casuali per clustering
  • Meglio per dati sparsi
  • More flexible modeling
Due fasi: il percorso familiare
STAGE 1 (Within Each Trial)
Estimate treatment effect for trial k: θk
Utilizzo dei dati dei singoli pazienti provenienti da quello studio
STAGE 2 (Across Trials)
Meta-analyze θ1, θ2, ... θK
Utilizzo di metodi standard a effetti casuali
ADVANTAGE
Easy to understand. Easy to explain.
Each trial's estimate is transparent.
Familiare forest plot e io2 statistics.
One-Stage: Il Potente Sentiero
MIXED-EFFECTS MODEL
Yij = β0 + β1Treatmentij + uj + εij
i = patient, j = trial, uj = random trial effect
ADVANTAGES
1. Handles trials with zero events (no continuity corrections)
2. More powerful for detecting interactions
3. Can model complex covariate relationships
4. Exact likelihood (no normal approximations)
Scegli il tuo approccio

One-Stage or Two-Stage?

Do trials have sparse events (rare outcomes)?
↓
YES (sparse)
↓
One-stage preferred
Avoids zero-cell problems
NO (common events)
↓
Either works
I risultati dovrebbero essere simili
"The two-stage preserves each trial's voice.
The one-stage hears all voices at once.
Quando i dati sono scarsi e gli eventi sono rari—
il one-stage coglie ciò che il due-stage manca."
==================== MODULO 6: LA STORIA DEL TIMING DEI CORTICOSTEROIDI ====================
Non hai sentito la storia del farmaco
che ha salvato la vita dei bambini—
but only if given at the right time?
Il paradosso del pretermine
NEONATAL INTENSIVE CARE UNITS WORLDWIDE
I corticosteroidi prenatali riducono la mortalità nei neonati pretermine Questo è stato stabilito negli anni '70.

But a puzzle remained: When should they be given?

24 hours before birth? 48 hours? A week?

Published trials couldn't answer—they didn't report timing consistently.
Roberts D, et al. Cochrane Database Syst Rev 2017
Diapositiva 6.3: L'IPD. Soluzione
L'IPD ha rivelato la finestra
24h-7d
Optimal Window
>7 days
Benefit Wanes
THE DISCOVERY
By examining each baby's exact time from steroid to delivery, IPD meta-analysis showed:

Maximum benefit: 24 hours to 7 days before birth
Reduced benefit: >7 days (lung maturity effect fades)
No benefit: <24 hours (not enough time to work)
Lives Saved, Practice Changed
L'IMPATTO CLINICO
Prima dell'IPD: i medici somministravano steroidi e speravano per il meglio.

After IPD: Guidelines now recommend repeat dosing se il parto non è avvenuto entro 7 giorni dal primo corso.

Questa precisione, impossibile senza dati individuali, ha saved thousands of premature babies.
Timing is Treatment
Lo stesso farmaco, somministrato nel momento sbagliato, potrebbe anche essere un placebo
Perché i dati aggregati non potrebbero mostrarlo
THE PROBLEM
Trial A reported: "Steroid given within 48 hours"
Trial B reported: "Steroid given antenatally"
Trial C reported: "Steroid-to-delivery interval: median 3 days"

Different categories. Different definitions. Incompatible summaries.

Only by examining each baby's actual steroid-to-delivery time could the optimal window be identified.
"Il farmaco era noto lavoro.
But when darlo era sconosciuto.
IPD ha trasformato 'qualche volta' in 'il momento giusto'—
e in quella precisione, i bambini vivevano."
==================== MODULO 7: OTTENERE IPD (LA RICERCA) ====================
I dati esistono.
Da qualche parte, in file e database,
la storia di ogni paziente viene registrata.

La domanda è: la condivideranno?
Diapositiva 7.2: Il Quest
La ricerca dei dati
60-80%
Typical IPD Retrieval Rate
6-24
Months to Gather
REALITY CHECK
Probabilmente not get 100% of trials. Some investigators will refuse. Some data is lost. Some companies won't share.

This is expected. Plan for it.
Diapositiva 7.3: Fonti di dati
Where IPD Lives
1

Trialist Collaboration

Direct contact with trial investigators. Build relationships. Offer co-authorship.

2

Piattaforme di condivisione dei dati

YODA Project, ClinicalStudyDataRequest.com, Vivli, ICPSR

3

Regulatory Agencies

EMA Policy 0070, FDA (limited), Health Canada

4

Journal Requirements

Many journals now require data sharing; check supplementary materials

Diapositiva 7.4: La collaborazione Lettera
The Approach
HOW TO ASK
1. Inizia con la tua domanda—explain why IPD is essential

2. Offer co-authorship—make sharing worthwhile

3. Descrivere la sicurezza dei dati—how you'll protect their patients

4. Fornire dizionari di dati—specify exactly what you need

5. Set clear timelines—respect their time
La trappola del bias di disponibilità
THE DANGER
E se le sperimentazioni che share data sono sistematicamente diverse dalle sperimentazioni che don't share?

Industry trials: less likely to share
Negative trials: less likely to share
Older trials: data may be lost

Your IPD sample may be biased.
THE RULE
Always compare: IPD trials vs. non-IPD trials
Do they differ in effect size, sample size, funding source?
"I dati esistono. La questione è la fiducia.
Will they share what they have guarded?
Costruire il ponte con attenzione—
perché su quel ponte si incrociano i futuri dei pazienti."
==================== MODULO 8: ARMONIZZAZIONE DEI DATI ====================
Hai raccolto il data
from twelve trials, five countries, three decades.

But Trial A calls it "cardiovascular death"
e la prova B lo chiama "cardiac mortality".

Sono la stessa cosa?
Diapositiva 8.2: La sfida dell'armonizzazione
Il problema della Torre di Babele
EVERY IPD META-ANALYSIS
Trial from Japan: Age in years since 1900 (e.g., "54" = 1954 birth)
Trial from USA: Age in decimal years (e.g., 65.7)
Prova dal Regno Unito: Età ("65-74")

Diabetes: HbA1c ≥ 6.5% vs. fasting glucose ≥ 126 vs. "physician diagnosis"

Outcome: "Major adverse cardiac event" (one trial includes stroke, another doesn't)

Prima dell'analisi: armonizzare tutto.
Diapositiva 8.3: Il processo
Il processo di armonizzazione
1

Creare un dato principale Dizionario

Define every variable you need: name, type, permitted values, derivation rules

2

Map Each Trial's Variables

Document how each trial's coding maps to your standardized definitions

3

Verifica con i trialisti

Verifica le tue interpretazioni. Conoscono i loro dati meglio di te.

4

Validate Transformations

Riproduci i risultati pubblicati dall'IPD. Se non corrispondono, indaga.

🔀 Il dilemma della definizione
Stai armonizzando l'IPD da 8 studi sul diabete. L'outcome primario è la "morte cardiovascolare".

Sei studi hanno utilizzato una definizione standard (codici ICD). Due studi degli anni '90 hanno utilizzato la "morte cardiaca valutata dallo sperimentatore" senza criteri standardizzati. Questi due studi mostrano effetti del trattamento più ampi.
Come gestisci questo?
A Includi tutti gli 8 studi: più dati sono migliori e le definizioni sono "abbastanza vicine"
B Exclude the 2 non-standardized trials to maintain outcome consistency
C Analisi primaria con 6 studi coerenti; analisi di sensibilità aggiungendo gli altri 2
Diapositiva 8.5: La fase di convalida
La validazione cruciale
THE TEST
Prima di qualsiasi nuova analisi:

Riproduci i risultati pubblicati di ogni studio dall'IPD.

Se la tua analisi dà RR = 0,78 ma la pubblicazione dice RR = 0,85,
something is wrong.

Find the discrepancy. Fix it. Then proceed.
"Different languages, different rulers,
different ways to name the same disease.
Prima di poter combinare, devi tradurre.
Prima di tradurre, devi capire."
==================== MODULO 9: TEST DELLE INTERAZIONI ====================
Il trattamento funziona on average.

Ma funziona allo stesso modo per i giovani e gli anziani?
Per quelli lievi e quelli gravi?
Per quello con il biomarcatore e quello senza?
L'interazione che è cambiata Oncologia
EBCTCG, 1985-1998
The Early Breast Cancer Trialists' Group didn't just ask "Does tamoxifen work?"

They asked: "Does the effect differ by estrogen receptor status?"

L'interazione è stata massiccia:

ER-positive: 47% reduction in recurrence
ER-negative: No benefit at all
EBCTCG. Lancet 1998;351:1451-67
pinteraction < 0.00001
The most important interaction in cancer medicine
Testing Treatment-Covariate Interactions
THE MODEL
Outcome = β1Treatment + β2Covariate + β3(Treatment × Covariate)
β3 is the interaction term - does treatment effect vary by covariate?
INTERPRETATION
If β3 is statistically significant:

L'effetto del trattamento differs between subgroups defined by the covariate.

In caso contrario: l'effetto del trattamento è similar across subgroups (or you lack power to detect a difference).
La distinzione critica

Between-Study Interaction

  • Compares trial-level averages
  • Ecological fallacy risk
  • Confounded by trial design
  • Low statistical power
  • Si può fare con dati aggregati

Within-Study Interaction

  • Compares patients within each trial
  • No ecological fallacy
  • Randomization preserved
  • Much higher power
  • Requires IPD
LA CHIAVE INSIGHT
IPD consente di testare within-study interactions, where randomization ensures the comparison is fair.

Questo è il gold standard per la modifica degli effetti.
🔀 La domanda sull'interazione dell'età
La meta-analisi IPD dell'anticoagulazione per la fibrillazione atriale include 12.000 pazienti interazione e trovare p=0,03. I pazienti di età ≥75 anni mostrano un beneficio maggiore (RR 0,55) rispetto ai pazienti di età <75 anni (RR 0,72).

Hai testato 8 potenziali modificatori dell'effetto nella tua analisi.
Come interpreti questo risultato?
A Riferisci che l'anticoagulazione funziona meglio nei pazienti più anziani - l'interazione è significativa
B Apply multiple testing correction; with 8 tests, p=0.03 is likely a false positive
C Report as hypothesis-generating, note the multiple comparisons, request external validation
"La media nasconde l'interazione.
The interaction reveals who benefits.
Testare nell'ambito degli studi, non tra—
perché è lì che si trova la verità."
==================== MODULO 10: PROGNOSI E PREVISIONE ====================
IPD non è solo per i trattamenti.

Quando si cerca predict who will die,
who will recover, who will relapse—
l'individuo è tutto.
Slide 10.2: La storia di IMPACT
Predicting Recovery After Brain Injury
IMPACT CONSORTIUM, 2005-PRESENT
Dopo una lesione cerebrale traumatica, le famiglie si pongono una domanda devastante:

"Will they ever wake up?"

Individual trials were too small to develop accurate prediction models.

IMPACT ha raccolto IPD da 11 studi, 9.205 pazienti e ha costruito un modello che prevede i risultati a 6 mesi dalle caratteristiche cliniche iniziali.
IMPACT Study Group. PLoS Med 2008;5:e165
Why Prognosis Demands IPD
1

External Validation Across Populations

Develop in some studies, validate in others. True test of generalizability.

2

Non-linear Relationships

Explore how predictors relate to outcome: linear? threshold? U-shaped?

3

Multiple Predictor Interactions

Age + GCS + pupil reactivity may interact in ways aggregate data cannot reveal

4

Proper Handling of Missing Predictors

Imputazione multipla a livello del paziente, non a livello di studio

Reporting Standards

TRIPOD

  • Prediction model reporting
  • Sviluppo e validazione
  • Calibrazione e discriminazione
  • 22 item checklist

PRISMA-IPD

  • IPD meta-analysis reporting
  • Dettagli acquisizione dati
  • Harmonization process
  • Integrity checking
PER MODELLI PROGNOSTIC IPD
You need both: TREPPIEDE per il modello stesso, PRISMA-IPD per il processo di sintesi dei dati.
When Prediction Saves Lives
L'IMPATTO CLINICO
The IMPACT model is now embedded in clinical decision support systems worldwide.

Quando arriva un paziente con una lesione cerebrale traumatica, il modello fornisce un probability of survival and probability of favorable outcome.

Questo guida le conversazioni con le famiglie. Questo informa l'intensità del trattamento. Questo aiuta ad allocare le risorse di terapia intensiva.

Costruito da dati individuali. Al servizio dei singoli pazienti.
"To predict one patient's future,
devi imparare da migliaia di passato.
IPD racchiude queste storie—
each one a teacher, if you will listen."
==================== MODULO 11: IL PARADOSSO DELL'ASPIRINA (ATT) ====================
Non avete considerato la piccola tavoletta bianca
che è stata data a millions per i loro cuori?

Erano detto: "Prendi questo e sarai protetto."

But was every heart equally in need of protection?
Diapositiva 11.2: La storia del Premio Netflix
La storia del Premio Netflix
A TRUE STORY
In 2006, Netflix released 100 million "anonymized" movie ratings for a $1 million prize.

Researchers quickly re-identified users by matching ratings with public IMDb reviews.

One lawsuit alleged a closeted lesbian was outed through her viewing patterns.

The lesson: removing names isn't anonymization.

IPD contiene sufficienti combinazioni di età, diagnosi, risposta al trattamento e date per identificare in modo univoco individui. La privacy richiede qualcosa di più che eliminare la colonna del nome: richiede di comprendere come le combinazioni di dati diventano impronte digitali.
Diapositiva 11.3: La collaborazione ATT
Oxford, 2009
ANTITHROMBOTIC TRIALISTS' COLLABORATION
L'ATT ha raccolto dati individuali da 95,000 patients across 6 primary prevention trials of aspirin.

The published trials said: "Aspirin prevents heart attacks."

Ma l'ATT ha chiesto il proibito domanda:

"A quale costo? E per chi?"
ATT Collaboration. Lancet 2009;373:1849-60
Diapositiva 11.4: L'Apocalisse
I numeri rivelati
-12%
Heart Attacks Prevented
+32%
Major Bleeds Caused
THE BALANCE
For every 1,000 low-risk patients prendendo l'aspirina per 5 anni:

2-3 heart attacks prevented
2-3 major bleeds caused

I benefici e i danni si annullano.
Diapositiva 11.5: L'albero decisionale
La decisione basata sul rischio

Questo paziente dovrebbe assumere l'aspirina per la terapia primaria Prevenzione?

10-Year CVD Risk?
↓
>20%
High Risk
10-20%
Intermediate
<10%
Low Risk
↓
Consider aspirin
(benefit > harm)
Shared decision
(benefit ≈ harm)
Avoid aspirin
(harm > benefit)
Why did published meta-analyses miss this?
LA CECITÀ DEGLI AGGREGATI
Published trials reported average benefits.

Non sono riusciti a dimostrare che i pazienti ad alto rischio hanno guadagnato
while low-risk patients lost.

Only by examining each patient's baseline risk,
each patient's outcomes,
could the interaction be revealed.
🔀 Il dilemma della prevenzione primaria
Un uomo di 52 anni chiede informazioni sull'aspirina per la prevenzione dell'infarto. Non ha precedenti di malattie cardiovascolari, il colesterolo è al limite, la pressione arteriosa è controllata, non è un fumatore. Il suo rischio di malattie cardiovascolari a 10 anni è dell'8%.

Ha letto online che "l'aspirina previene gli attacchi di cuore" e vuole il tuo consiglio.
Cosa gli dici?
A "Yes, take aspirin daily - it's proven to prevent heart attacks"
B "At your risk level, aspirin's bleeding risk roughly equals its heart benefit - I'd recommend against it"
C "Take baby aspirin - the lower dose is safer"
"La medicina che salva le persone in pericolo
può nuocere sicuro.

Conosci il rischio del tuo paziente prima di prescrivere.
Questo è ciò che ci hanno insegnato i dati individuali."

95,000 patients. One truth: risk determines benefit.

==================== MODULO 12: LA RIVELAZIONE DELLA PRESSIONE SANGUIGNA (BPLTTC) ====================
Non hai visto come si dibatteva per decenni:
"I vecchi dovrebbero essere trattati allo stesso modo dei giovani?"

Some said: "Lower is always better."
Altri dicevano: "I vecchi sono fragili. Sii prudente."

Chi aveva ragione?
Diapositiva 12.2: Il dibattito
La controversia sulla curva J
CARDIOLOGY CONFERENCES, 1980s-2000s
Per anni, i medici hanno sostenuto:

Il campo aggressivo: "Every mmHg of BP reduction saves lives.
Treat everyone to target 120/80."

Il campo conservatore Campo: "In the elderly, low BP causes falls, strokes, death.
There's a J-curve—too low is dangerous."

Individual trials were too small to settle it. Fino a quando il BPLTTC ha raccolto i dati individuali.
Diapositiva 12.3: La collaborazione
The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists
48
Trials Combined
344,716
Individual Patients
15+
Years of Follow-up
THE QUESTION
Does the benefit of BP lowering vary by age?
Is there a J-curve at very low pressures?
Do the very old (>80 years) still benefit?
BPLTTC. Lancet 2021;397:1625-36
Diapositiva 12.4: La risposta
La risposta, a Ultima
Benefit at Every Age
La riduzione proporzionale del rischio è stata costante dai 55 agli 85 anni+
WHAT IPD SHOWED
Every 5 mmHg BP reduction:

Age 55-64: 10% lower major CV events
Age 65-74: 10% lower major CV events
Age 75-84: 10% lower major CV events
Age ≥85: Still 10% lower

pinteraction = 0,85. Nessuna prova di modificazione dell'età.
Diapositiva 12.5: Il mito della curva J
E la curva J?
THE RESOLUTION
Il BPLTTC ha testato una curva J esaminando i pazienti
who achieved very low blood pressures.

Result: No J-curve in randomized comparisons.

L'apparente curva J nei dati osservazionali era reverse causation— sick patients have low BP because they're sick, not sick because their BP is low.

Solo l'IPD degli RCT poteva districare questo problema.
Treating Hypertension by Age

Should This Elderly Patient Get BP Treatment?

Patient Age?
↓
55-74
75-84
85+
↓
Treat if BP elevated
Proportional benefit maintained across all ages
THE LESSON
Age alone is not a reason to withhold treatment.
Consider frailty, life expectancy, patient preference—but not age.
🔀 La pressione sanguigna di una persona di 82 anni
Una donna di 82 anni ha una pressione arteriosa di 158/88. È indipendente, cognitivamente intatta e non ha precedenti di cadute. Un collega dice: "È troppo vecchia per un trattamento aggressivo per la pressione arteriosa. La curva a J, lo sai."

Ricordi la meta-analisi BPLTTC IPD.
What do you do?
A D'accordo con il tuo collega: accetta obiettivi di pressione arteriosa più elevati per gli anziani
B Cita l'evidenza BPLTTC che il beneficio continua negli anziani e iniziare il trattamento
C Wait for a cardiovascular event before treating
"Dicevano che gli anziani erano troppo fragili per le medicine.
Ma i dati individuali mostravano il contrario:

At every age, the benefit endures.
Do not let age alone deny protection."
==================== MODULO 13: LA FINESTRA DEL TEMPO DI CORSA ====================
Non hai assistito alla corsa contro il tempo
when a clot blocks the brain?

Every minute, two million neurons die.

But when does the window close?
When is it too late to intervene?
Diapositiva 13.2: La posta in gioco
Time Is Brain
1.9M
Neurons Lost Per Minute
14B
Synapses Lost Per Minute
THE QUESTION
La trombolisi può sciogliere il coagulo e ripristinare il sangue flusso.

But given too late, it causes bleeding into dying brain tissue.

What is the time window? 3 hours? 4.5 hours? 6 hours?

Individual trials disagreed. Guidelines were uncertain.
Diapositiva 13.3: La soluzione IPD
Gli sperimentatori della trombolisi da ictus
STT COLLABORATIVE GROUP, 2014
L'STT ha raccolto dati individuali da 6,756 patients across 9 major alteplase trials.

They knew exactly when each patient's stroke began. They knew exactly when thrombolysis was given. They knew exactly who lived, who died, who recovered.

They could map benefit against time, minute by minute.
STT Collaborative Group. Lancet 2014;384:1929-35
Diapositiva 13.4: Il tempo Curva
La finestra di dissolvenza
0-3h
O 1,75 per un buon risultato
3-4.5h
O 1,26 per un buon risultato
4.5-6h
OR 1.15 (not significant)
IL DECADIMENTO DEI BENEFICI
Every 15 minutes of delay reduced the benefit.

Treated at 90 min: 1 in 4 achieve excellent outcome
Treated at 180 min: 1 in 7 achieve excellent outcome
Treated at 270 min: 1 in 14 achieve excellent outcome
La trombolisi Decisione

Acute Ischemic Stroke: Give Thrombolysis?

Time Since Symptom Onset?
↓
0-3h
Strong benefit
3-4.5h
Moderate benefit
4.5-6h
Uncertain
>6h
Harm likely
↓
TREAT
URGENTLY
TREAT
if eligible
Consider
imaging
Generally
avoid
Diapositiva 13.6: Perché AD non ha potuto rispondere
Why did we need individual data?
LA LIMITAZIONE DELLE MEDIE
Trial A: "Patients treated within 3 hours" (average: 2.1 hours)
Trial B: "Patients treated within 6 hours" (average: 4.2 hours)

These overlapping, inconsistent windows couldn't be compared.

Only by knowing each patient's exact time
could the continuous decay of benefit be mapped.
🔀 L'ictus a 4 ore
Un uomo di 68 anni presenta un ictus acuto 4 ore fa. La TC non mostra emorragia, il punteggio NIHSS è 12 (moderato). La famiglia chiede: "È troppo tardi per il farmaco anti-coagulazione?"

Door-to-needle time will add 30 minutes, making total time ~4.5 hours.
What do you do?
A "It's too late - the 3-hour window has passed"
B "Siamo ancora entro la finestra di 4,5 ore - procedere urgentemente con la trombolisi"
C "Wait for MRI to see if there's salvageable tissue"
"Every minute the clot remains,
two million neurons perish.

L'IPD ci ha mostrato la finestra in dissolvenza.
Act quickly, or the window closes forever."
==================== MODULO 14: DATI MANCANTI NELL'IPD ====================
Hai raccolto i dati individuali.
Apri i file con speranza.

E poi vedi: empty cells.

Age: 67. Sex: Male. Smoking status: missing.
Outcome at 1 year: missing.

What now?
Diapositiva 14.2: I tre tipi
I tre tipi di Mancanza
1

Missing Completely at Random (MCAR)

Lab machine broke randomly. No relation to patient characteristics. Safe to ignore (but wasteful).

2

Missing at Random (MAR)

Older patients more likely to miss follow-up. Missingness related to observed variables. Imputation can help.

3

Mancante non casuale (MNAR)

I pazienti con risultati scadenti abbandonano. Mancanza relativa al missing value itself. Pericoloso. Richiede un'analisi di sensibilità.

Diapositiva 14.3: L'albero decisionale
Gestione dei dati mancanti

Cosa fare con i valori mancanti?

How much is missing?
↓
<5%
Minor
5-20%
Moderate
>20%
Substantial
↓
Complete case
may suffice
Multiple
imputation
Impute +
sensitivity
Imputazione multipla: la Standard
THE PROCESS
1. Impute → 2. Analyze → 3. Pool
Create M imputed datasets, analyze each, combine using Rubin's rules
WHY MULTIPLE?
L'imputazione singola presuppone che tu conosca il valore mancante.

Multiple imputation (M=20-50 datasets) reflects uncertainty su quale potrebbe essere stato il valore mancante.

Ciò preserva errori standard e valori p validi.
Dati mancanti specifici di IPD Sfide
1

Systematically Missing Variables

Trial A measured biomarker X. Trial B didn't. Can't impute what was never collected.

2

Multilevel Structure

Patients nested within trials. Imputation model must account for clustering.

3

Different Follow-up Durations

Prova A seguita per 2 anni. Prova B per 5 anni. L'analisi della sopravvivenza ha bisogno di cure.

When a Variable Is Missing Entirely

Trial Didn't Collect Your Key Covariate

Is it an effect modifier or confounder?
↓
Effect Modifier
↓
Restrict interaction
analysis to trials
con la variabile
Confounder
↓
Sensitivity analysis
varying assumptions
about unmeasured
🔀 Il biomarcatore mancante
Il tuo IPD-MA verifica se un nuovo farmaco antitumorale funziona meglio nei pazienti positivi al biomarcatore. Hai IPD da 8 prove. Ma 3 studi (40% dei pazienti) non hanno misurato affatto il biomarcatore.

Questi 3 studi tendono ad essere più vecchi e più piccoli.
Come si analizza l'interazione?
A Impute the biomarker status based on other patient characteristics
B Analizzare l'interazione solo nei 5 studi con dati sui biomarcatori; analisi di sensibilità comprendente tutte le prove per l'effetto complessivo
C Escludere interamente le 3 prove dalla meta-analisi
"La cella vuota non è nulla.
It is a question: Perché questo è sconosciuto?

Rispondi a questa domanda prima di riempire la gap—
per il motivo dell'assenza modella la soluzione."
==================== MODULO 15: LA TRAPPOLA DELLA DISPONIBILITÀ ====================
Non hai visto il ricercatore
che ha raccolto dati willing trialists
e ha dichiarato la vittoria?

But the unwilling held secrets.
E quei segreti hanno cambiato tutto.
Diapositiva 15.2: La storia del Tamiflu
La storia di Tamiflu
A TRUE STORY
Per anni, i governi hanno accumulato scorte di Tamiflu per l'influenza pandemica, spendendo miliardi.

Cochrane reviewers requested trial data to verify efficacy. Roche refused, citing confidentiality.

Per cinque anni, il BMJ ha condotto una campagna per la trasparenza. Quando i rapporti completi sugli studi clinici furono finalmente pubblicati nel 2014, il quadro cambiò: il Tamiflu ridusse la durata dei sintomi di meno di un giorno e non prevenne le complicanze.

Miliardi spesi per un farmaco le cui prove complete erano tenute nascoste.

La saga del Tamiflu ha trasformato le aspettative: oggi, la trasparenza degli studi clinici sta diventando la norma, non l'eccezione.
Diapositiva 15.3: Le prove
When IPD Is Selectively Available
I RISULTATI EMPIRICI
Gli studi hanno confrontato gli studi che condividono l'IPD con quelli che condividono l'IPD non:

Industry-sponsored trials: Less likely to share
Prove con risultati negativi: Less likely to share
Older trials: Dati spesso persi

If these trials systematically differ in effect size,
il tuo IPD-MA è distorto.
Ahmed I, et al. BMJ 2012;344:d7762
Diapositiva 15.4: Il Confronto
Always Compare: IPD vs. Non-IPD Trials

Assessing Availability Bias

Compare AD effects: trials with IPD vs. without
↓
Similar Effects
↓
Low concern
for bias
Different Effects
↓
High concern
Analisi di sensibilità necessaria
Diapositiva 15.5: La lista di controllo
La lista di controllo del bias di disponibilità
✓

Report IPD retrieval rate

"Abbiamo ottenuto IPD da 12/15 prove (80%)"

✓

Compare IPD vs. non-IPD trial characteristics

Dimensione del campione, finanziamento, data di pubblicazione, dimensione dell'effetto dai dati aggregati

✓

Sensitivity analysis including non-IPD trials

Analisi in due fasi che combina IPD + AD da studi senza condivisione

✓

Discutere le ragioni della non condivisione

Data lost? Refused? Never requested? Each has different implications.

🔀 Il riluttante Sperimentatori
Il tuo IPD-MA di un intervento chirurgico ha ottenuto dati da 8 dei 12 studi ammissibili (67%). I 4 studi di non condivisione sono tutti finanziati dall'industria e mostrano benefici minori nelle loro pubblicazioni (OR aggregato 0,95) rispetto agli 8 studi IPD (OR aggregato 0,72).

La tua analisi IPD mostra OR 0,70.
Come riporti questo?
A Report IPD result (OR 0.70) as the main finding - IPD is gold standard
B Riportare il risultato IPD con un avvertimento evidente sul bias di disponibilità e sull'analisi della sensibilità, incluso l'AD da studi senza condivisione
C Wait until you get 100% IPD before publishing
Diapositiva 15.7: L'approccio combinato
La soluzione ibrida in due fasi
COMBINING IPD + AD
Stage 1: Analyze IPD trials → get θIPD
Stage 2: Meta-analyze θIPD + θAD da non IPD prove
Uses all available evidence, even when IPD incomplete
THE PRINCIPLE
IPD non è tutto o niente.

Utilizza IPD dove disponibile (per test di interazione).
Supplemento con AD per la stima dell'effetto complessivo.
Trasparenza su ciò che deriva dove.
"Il volere potrebbe non rappresentare il tutto.
Le porte aperte potrebbero nascondere la verità dietro quelle chiuse.

Always ask: Who refused to share?
And what might they be hiding?"
==================== MODULO 16: QUIZ E RIFERIMENTI ====================
Che cosa ha scoperto l'Early Breast Cancer Trialists' Group che i singoli studi non potevano?
Tamoxifen works better than placebo
Tamoxifen only works in estrogen receptor positive tumors
Tamoxifen has significant side effects
Tamoxifen works better in younger women
What is the "ecological fallacy" in meta-analysis?
Assuming environmental factors don't affect treatment
Assuming between-study relationships apply to within-study (individual) relationships
Mettendo in comune studi provenienti da diverse regioni ecologiche
Using outdated trials in modern meta-analyses
Quando è preferibile un'analisi IPD a una fase rispetto a in due fasi?
When trials have sparse events or rare outcomes
When you have many large trials
When you want to create forest plots
Quando i risultati sono comuni e il follow-up è breve
Cosa si dovrebbe fare prima di analizzare l'IPD da più studi?
Raggruppare immediatamente tutti i dati ed eseguire l'analisi principale
Exclude trials with missing variables
Riprodurre i risultati pubblicati di ogni studio dall'IPD per verificare integrità dei dati
Convert all continuous variables to categorical
References

Fonti chiave citate in questo Corso

  1. Riley RD, et al. Meta-analisi dei dati dei singoli partecipanti: un manuale per la ricerca sanitaria. Wiley, 2021.
  2. Stewart LA, et al PRISMA-IPD: Elementi di reporting preferiti per revisioni sistematiche e meta-analisi dei dati dei singoli partecipanti. JAMA 2015;313:1657-65.
  3. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2001.
  4. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy. Lancet 2010;376:1670-81.
  5. Roberts D, et al. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation. Cochrane Database Syst Rev 2017.
  6. IMPACT Study Group. Predicting outcome after traumatic brain injury. PLoS Med 2008;5:e165.
  7. Debray TPA, et al. Get real in individual participant data meta-analysis. Int J Epidemiol 2015;44:1287-97.
  8. Burke DL, et al. Meta-analysis using individual participant data. Stat Med 2017;36:320-38.
✔
Course Complete
"Nell'aggregato, i singoli pazienti scompare.
But you have learned to find them.
You have learned to ask: Who benefits? Who is harmed?

Ora vai e non lasciare che nessun paziente scompaia nel mondo media."

Il paziente nascosto: ora li vedi.