IPD Course > The Vanishing
===================== MÓDULO 1: LA DESAPARECICIÓN (POR QUÉ IPD IMPORTA) ====================
¿No has visto cómo mil pacientes
can be reduced to a single number,
y en ese número, se borran vidas?
Diapositiva 1.2: El Agregado Ilusión
La ilusión agregada
EVERY META-ANALYSIS YOU'VE EVER READ
A meta-analysis reports: "Treatment reduces mortality by 15%."

Pero ¿qué pacientes se beneficiaron? ¿Los jóvenes o los viejos? ¿Aquellos con enfermedad leve o grave? ¿Hombres o mujeres?

El conjunto no puede responder.

Porque dentro del promedio, algunos pacientes se salvaron y otros sufrieron daños.
Diapositiva 1.3: La heterogeneidad oculta
What Aggregates Hide
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

● Responders   ● Non-responders

THE TRAGEDY
"Overall benefit: 30%"

But who ¿Son el 30%? Sin datos individuales, no podemos identificar a los que responden de los que no responden. No podemos practicar precision medicine.
Oxford, 1985
EARLY BREAST CANCER TRIALISTS' COLLABORATIVE GROUP
Richard Peto gathered something unprecedented: the raw data on every woman in every tamoxifen trial.

No resúmenes. No son promedios. Each patient, each tumor, each outcome.

What he discovered changed breast cancer treatment forever.
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1988;2:61-72
Diapositiva 1.5: El descubrimiento
Los ensayos publicados decían:
"Tamoxifen works."

But the individual data revealed:
ER+ vs ER−
Tamoxifen only worked in estrogen receptor positive tumors
QUÉ ESTABA OCULTO
Ningún ensayo fue lo suficientemente grande como para detectar esta interacción. Sólo combinando datos de pacientes individuales de todos los ensayos podría surgir la verdad:

Giving tamoxifen to ER− patients was useless.
Diapositiva 1.6: El estribillo
"En conjunto, el individuo desaparece.
En el individuo, la verdad aparece.
Por eso buscamos al paciente oculto."

Este es un metaanálisis de datos de participantes individuales.

==================== MÓDULO 2: AGREGADO VS IPD ====================
What is lost when we summarize?
What is found when we look closer?
Diapositiva 2.2: Los dos enfoques
Two Ways to Synthesize

Aggregate Data (AD)

  • Study-level summaries
  • Tamaños de efecto de publicaciones
  • Mean age, % male, etc.
  • Rápido y accesible
  • Cannot see within-study variation

Datos individuales del participante (IPD)

  • Datos brutos a nivel de paciente
  • Every participant's characteristics
  • Actual ages, actual outcomes
  • Time-intensive to obtain
  • Can see who responds and who doesn't
Diapositiva 2.3: La falacia ecológica
La falacia ecológica
EL PELIGRO DEL PENSAMIENTO AGREGADO
Imagine two trials of a drug for heart failure.

Trial A: Mean age 55 years, Effect size 0.70 (benefit)
Trial B: Mean age 75 years, Effect size 0.90 (less benefit)

Tempting conclusion: "The drug works better in younger patients."

But this could be completely wrong.
The Trap
ECOLOGICAL FALLACY
Dentro de cada ensayo, la relación entre la edad y el efecto del tratamiento podría ser completely different de la relación entre ensayos.

Perhaps in Trial A, older patients within that trial responded better. Perhaps in Trial B, younger patients within that trial responded better.

No se puede saber sin individuos datos.
THE RULE
Between-study relationships ≠ Within-study relationships
Aggregate data can only show between-study patterns
What IPD Enables
1

True Effect Modification

Test whether treatment effect varies by patient characteristics (age, biomarkers, disease severity)

2

Time-to-Event Analysis

Use actual survival curves, not just hazard ratios. Handle censoring properly.

3

Consistent Definitions

Standardize outcome definitions, exposure timing, covariate categories across studies

4

Subgroup Credibility

Pruebe las interacciones dentro de los estudios, evitando la falacia ecológica

"Los datos agregados muestran el bosque.
Individual data shows each tree.
Si necesita saber qué árboles están enfermos—
you must walk among them."
===================== MÓDULO 3: LA REVELACIÓN DEL CTT (ESTADINAS) ====================
¿No has visto cómo one collaboration
gathered data on 170,000 patients
and answered questions no single trial could ask?
Diapositiva 3.2: El CTT
Oxford, 1994-Present
CHOLESTEROL TREATMENT TRIALISTS' COLLABORATION
El CTT recopiló datos individuales de every major statin trial.

27 trials. 174,149 patients. Every baseline characteristic. Every cardiovascular event. Every death.

The published trials asked: "Do statins work?"

El CTT preguntó: "¿Para quién funcionan las estatinas?"
CTT Collaboration. Lancet 2010;376:1670-81
Diapositiva 3.3: Los números
La escala de ENI
27
Trials Combined
174,149
Individual Patients
5
Años de datos Recopilar
THE INVESTMENT
Recopilar IPD requiere años de negociación, transferencia de datos, limpieza y armonización.

Pero las preguntas que puede responder son valen la inversión.
Diapositiva 3.4: La Descubrimiento
What CTT Discovered
✓

Benefit Proportional to LDL Reduction

Every 1 mmol/L LDL reduction = 22% lower CV events. True across all subgroups.

✓

No Age Threshold

Benefit continues even in patients >75 years (contradicting earlier AD analyses)

✓

Primary Prevention Works

Patients without prior CVD benefit proportionally to their baseline risk

✗

No Cancer Signal

Las preocupaciones sobre las estatinas que causan cáncer fueron refutadas definitivamente con el seguimiento de IPD

Diapositiva 3.5: Por qué AD no pudo responder
Por qué fallaron los datos agregados
THE LIMITATION
Published trials categorized patients differently.

Trial A: "High risk" = 10-year CVD risk >20%
Trial B: "High risk" = Prior MI
Trial C: "High risk" = Diabetes

You cannot compare or combine what is defined differently.

IPD allowed the CTT to redefine everyone consistently.
"When trials speak different languages,
IPD proporciona la traducción.
What seemed contradictory becomes clear:
the same truth, measured differently."
IPD takes years to gather.
Se necesitan datos agregados weeks.

¿Cuándo vale la pena la inversión?
Diapositiva 4.2: El marco de decisión
El árbol de decisiones

¿Debería seguir IPD?

¿Es su ¿Pregunta sobre la modificación del efecto del tratamiento?
↓
YES
"Who benefits most?"
NO
"Does it work overall?"
↓
IPD likely needed
AD may suffice
When IPD Is Essential
1

Time-to-Event Outcomes

Cuando las curvas de supervivencia son importantes, no solo los índices de riesgo finales. Cuando es necesario manejar la censura de manera adecuada.

2

Continuous Effect Modifiers

Testing whether treatment effect varies by age, BMI, biomarker level (not just "high" vs "low")

3

Outcome Definition Problems

Cuando los ensayos definen los resultados de manera diferente y es necesario estandarizarlos

4

Longer Follow-Up Available

Cuando los investigadores tienen datos de seguimiento no publicados, usted desea. incluya

🔀 La decisión sobre la estrategia de investigación
Está planeando un metanálisis de corticosteroides para la neumonía por COVID-19. Tiene 10 ECA elegibles con datos publicados. Un colega pregunta: "¿Deberíamos intentar obtener ENI o simplemente hacer un análisis agregado?"

Su pregunta clave es: "¿El beneficio varía según la gravedad de la enfermedad y el momento del tratamiento?"
¿Qué recomienda?
A Simplemente haga AD; necesitamos resultados rápidamente y la IPD tarda demasiado
B Continúe con la IPD: nuestra pregunta es sobre la modificación del efecto según las características del paciente
C Haga un análisis de subgrupos por categorías de gravedad a nivel de prueba de publicaciones
Cuando los datos agregados son suficientes
✓

Overall Treatment Effect

Cuando su única pregunta es "¿Funciona?" no "¿Para quién?"

✓

Homogeneous Population

When trials enrolled similar patients and effect modification is unlikely

✓

Binary Outcomes, Short Follow-up

Cuando la censura no es un problema y los resultados son simples sí/no

✓

IPD Unobtainable

Cuando los investigadores no comparten, se pierden datos o los recursos no están disponibles

"No todas las preguntas requieren al individuo.
Pero cada pregunta sobre which individuals
exige su presencia en sus datos."
=================== MÓDULO 5: UNA ETAPA VS DOS ETAPAS =====================
Tienes recopiló los datos individuales.

Ahora: ¿los analiza como one combined dataset
or trial by trial, then combine?
Two Analytical Approaches

Two-Stage Approach

  • Stage 1: Analyze each trial separately
  • Etapa 2: Metaanalizar los resultados
  • Preserves trial structure
  • Familiar (like standard MA)
  • Cannot handle sparse data well

One-Stage Approach

  • Analizar todos los datos simultáneamente
  • Mixed-effects regression model
  • Efectos aleatorios para agrupación
  • Mejor para datos escasos
  • More flexible modeling
Dos etapas: el camino familiar
STAGE 1 (Within Each Trial)
Estimate treatment effect for trial k: θk
Usar datos de pacientes individuales de ese ensayo
STAGE 2 (Across Trials)
Meta-analyze θ1, θ2, ... θK
Usar efectos aleatorios estándar métodos
ADVANTAGE
Easy to understand. Easy to explain.
Each trial's estimate is transparent.
Parcelas forestales familiares y I2 statistics.
Una etapa: el camino poderoso
MIXED-EFFECTS MODEL
Yij = β0 + β1Treatmentij + uj + εij
i = patient, j = trial, uj = random trial effect
ADVANTAGES
1. Handles trials with zero events (no continuity corrections)
2. More powerful for detecting interactions
3. Can model complex covariate relationships
4. Exact likelihood (no normal approximations)
Elegir su enfoque

One-Stage or Two-Stage?

Do trials have sparse events (rare outcomes)?
↓
YES (sparse)
↓
One-stage preferred
Avoids zero-cell problems
NO (common events)
↓
Either works
Los resultados deben ser similares
"The two-stage preserves each trial's voice.
The one-stage hears all voices at once.
Cuando los datos son escasos y los eventos son raros—
el de una etapa capta lo que las dos etapas pierden."
==================== MÓDULO 6: LA HISTORIA DEL TIEMPO DE CORTICOSTEROIDES =====================
¿No has oído la historia de las medicamento
que salvó la vida de los bebés—
but only if given at the right time?
La paradoja del prematuro
NEONATAL INTENSIVE CARE UNITS WORLDWIDE
Los corticosteroides prenatales reducen la mortalidad en los bebés prematuros. Esto se estableció en la década de 1970.

But a puzzle remained: When should they be given?

24 hours before birth? 48 hours? A week?

Published trials couldn't answer—they didn't report timing consistently.
Roberts D, et al. Cochrane Database Syst Rev 2017
Diapositiva 6.3: El IPD. Solución
IPD reveló la ventana
24h-7d
Optimal Window
>7 days
Benefit Wanes
THE DISCOVERY
By examining each baby's exact time from steroid to delivery, IPD meta-analysis showed:

Maximum benefit: 24 hours to 7 days before birth
Reduced benefit: >7 days (lung maturity effect fades)
No benefit: <24 hours (not enough time to work)
Lives Saved, Practice Changed
EL IMPACTO CLÍNICO
Antes de IPD: los médicos administraban esteroides y esperaban lo mejor.

After IPD: Guidelines now recommend repeat dosing si el parto no se produjo dentro de los 7 días posteriores al primero curso.

Esta precisión, imposible sin datos individuales, tiene saved thousands of premature babies.
Timing is Treatment
El mismo medicamento, administrado en el momento equivocado, también puede ser un placebo
Por qué los datos agregados no pudieron mostrar esto
THE PROBLEM
Trial A reported: "Steroid given within 48 hours"
Trial B reported: "Steroid given antenatally"
Trial C reported: "Steroid-to-delivery interval: median 3 days"

Different categories. Different definitions. Incompatible summaries.

Only by examining each baby's actual steroid-to-delivery time could the optimal window be identified.
"Se sabía que el medicamento trabajo.
But when para darlo era desconocido.
IPD convirtió 'en algún momento' en 'el momento adecuado'—
y en esa precisión, los niños vivieron."
===================== MÓDULO 7: OBTENER IPD (LA MISIÓN) =====================
Los datos existen.
En algún lugar, en archivos y bases de datos,
Se registra la historia de cada paciente..

La pregunta es: ¿lo compartirán?
Diapositiva 7.2: La búsqueda
La búsqueda de datos
60-80%
Typical IPD Retrieval Rate
6-24
Months to Gather
REALITY CHECK
Probablemente lo harás not get 100% of trials. Some investigators will refuse. Some data is lost. Some companies won't share.

This is expected. Plan for it.
Diapositiva 7.3: Fuentes de datos
Where IPD Lives
1

Trialist Collaboration

Direct contact with trial investigators. Build relationships. Offer co-authorship.

2

Plataformas de intercambio de datos

YODA Project, ClinicalStudyDataRequest.com, Vivli, ICPSR

3

Regulatory Agencies

EMA Policy 0070, FDA (limited), Health Canada

4

Journal Requirements

Many journals now require data sharing; check supplementary materials

Diapositiva 7.4: La carta de colaboración
The Approach
HOW TO ASK
1. Comienza con tu pregunta—explain why IPD is essential

2. Offer co-authorship—make sharing worthwhile

3. Describir la seguridad de los datos—how you'll protect their patients

4. Proporcionar diccionarios de datos.—specify exactly what you need

5. Set clear timelines—respect their time
La trampa del sesgo de disponibilidad
THE DANGER
¿Qué pasa si las pruebas que share data son sistemáticamente diferentes de los ensayos que don't share?

Industry trials: less likely to share
Negative trials: less likely to share
Older trials: data may be lost

Your IPD sample may be biased.
THE RULE
Always compare: IPD trials vs. non-IPD trials
Do they differ in effect size, sample size, funding source?
"Los datos existen. La cuestión es la confianza.
Will they share what they have guarded?
Construye el puente con cuidado.
porque en ese puente se cruza el futuro de los pacientes".
==================== MÓDULO 8: ARMONIZACIÓN DE DATOS ====================
Has recopilado los datos
from twelve trials, five countries, three decades.

But Trial A calls it "cardiovascular death"
y el ensayo B lo llama "cardiac mortality".

¿Son iguales?
Diapositiva 8.2: El desafío de la armonización
El problema de la torre de Babel
EVERY IPD META-ANALYSIS
Trial from Japan: Age in years since 1900 (e.g., "54" = 1954 birth)
Trial from USA: Age in decimal years (e.g., 65.7)
Prueba del Reino Unido: franjas de edad ("65-74")

Diabetes: HbA1c ≥ 6.5% vs. fasting glucose ≥ 126 vs. "physician diagnosis"

Outcome: "Major adverse cardiac event" (one trial includes stroke, another doesn't)

Antes del análisis: armonizar todo.
Diapositiva 8.3: El proceso
El proceso de armonización
1

Crear un diccionario de datos maestros

Define every variable you need: name, type, permitted values, derivation rules

2

Map Each Trial's Variables

Document how each trial's coding maps to your standardized definitions

3

Consulte con los probadores

Verifique sus interpretaciones. Ellos conocen sus datos mejor que tú.

4

Validate Transformations

Reproducir los resultados publicados del IPD. Si no coinciden, investiga.

🔀 El dilema de la definición
Está armonizando la IPD de 8 ensayos de diabetes. Su resultado primario es "muerte cardiovascular".

Seis ensayos utilizaron una definición estándar (códigos ICD). Dos ensayos de la década de 1990 utilizaron "muerte cardíaca evaluada por un investigador" sin criterios estandarizados. Estos dos ensayos muestran efectos de tratamiento mayores.
¿Cómo manejas esto?
A Incluya los 8 ensayos: más datos es mejor y las definiciones son "lo suficientemente cercanas"
B Exclude the 2 non-standardized trials to maintain outcome consistency
C Análisis primario con 6 ensayos consistentes; análisis de sensibilidad añadiendo los otros 2
Diapositiva 8.5: El paso de validación
La validación crucial
THE TEST
Antes de cualquier nuevo análisis:

Reproduzca los resultados publicados de cada ensayo del IPD.

Si su análisis arroja RR = 0,78 pero la publicación dice RR = 0,85,
something is wrong.

Find the discrepancy. Fix it. Then proceed.
"Different languages, different rulers,
different ways to name the same disease.
Antes de usted puedes combinar, debes traducir.
Antes de traducir, debes entender."
==================== MÓDULO 9: PRUEBA DE INTERACCIONES =====================
El el tratamiento funciona on average.

¿Pero funciona igual para los jóvenes y los mayores?
¿Para los leves y los graves?
¿Para el que tiene el biomarcador y el que no?
La interacción que cambió Oncología
EBCTCG, 1985-1998
The Early Breast Cancer Trialists' Group didn't just ask "Does tamoxifen work?"

They asked: "Does the effect differ by estrogen receptor status?"

La interacción fue masiva:

ER-positive: 47% reduction in recurrence
ER-negative: No benefit at all
EBCTCG. Lancet 1998;351:1451-67
pinteraction < 0.00001
The most important interaction in cancer medicine
Testing Treatment-Covariate Interactions
THE MODEL
Outcome = β1Treatment + β2Covariate + β3(Treatment × Covariate)
β3 is the interaction term - does treatment effect vary by covariate?
INTERPRETATION
If β3 is statistically significant:

El efecto del tratamiento differs between subgroups defined by the covariate.

Si no: el efecto del tratamiento es similar across subgroups (or you lack power to detect a difference).
La distinción crítica

Between-Study Interaction

  • Compares trial-level averages
  • Ecological fallacy risk
  • Confounded by trial design
  • Low statistical power
  • Se puede hacer con datos agregados

Within-Study Interaction

  • Compares patients within each trial
  • No ecological fallacy
  • Randomization preserved
  • Much higher power
  • Requires IPD
LA CLAVE INSIGHT
IPD le permite realizar pruebas within-study interactions, where randomization ensures the comparison is fair.

Este es el estándar de oro para la modificación del efecto.
🔀 La pregunta sobre la interacción con la edad
Su metanálisis de IPD sobre anticoagulación para fibrilación auricular incluye 12,000 pacientes. interacción de edad y encuentre p=0,03 Los pacientes ≥75 años muestran un mayor beneficio (RR 0,55) que los pacientes <75 años (RR 0,72).

Probó 8 posibles modificadores del efecto en su análisis.
¿Cómo interpreta este hallazgo?
A Informe que la anticoagulación funciona mejor. en pacientes mayores: la interacción es significativa
B Apply multiple testing correction; with 8 tests, p=0.03 is likely a false positive
C Report as hypothesis-generating, note the multiple comparisons, request external validation
"El promedio oculta la interacción.
The interaction reveals who benefits.
Pruébelo dentro de los estudios, no entre—
porque ahí es donde se encuentra la verdad."
==================== MÓDULO 10: PRONÓSTICO Y PREDICCIÓN ========================
IPD no es sólo para tratamientos.

Cuando buscas predict who will die,
who will recover, who will relapse—
el individuo lo es todo.
Diapositiva 10.2: La historia de IMPACT
Predicting Recovery After Brain Injury
IMPACT CONSORTIUM, 2005-PRESENT
Después de una lesión cerebral traumática, las familias hacen la pregunta devastadora:

"Will they ever wake up?"

Individual trials were too small to develop accurate prediction models.

IMPACT recopiló IPD de 11 estudios, 9205 pacientes, y construyó un modelo que predice los resultados a 6 meses a partir de las características clínicas iniciales.
IMPACT Study Group. PLoS Med 2008;5:e165
Why Prognosis Demands IPD
1

External Validation Across Populations

Develop in some studies, validate in others. True test of generalizability.

2

Non-linear Relationships

Explore how predictors relate to outcome: linear? threshold? U-shaped?

3

Multiple Predictor Interactions

Age + GCS + pupil reactivity may interact in ways aggregate data cannot reveal

4

Proper Handling of Missing Predictors

Múltiples imputaciones a nivel del paciente, no a nivel de estudio

Reporting Standards

TRIPOD

  • Prediction model reporting
  • Desarrollo y validación
  • Calibración y discriminación
  • 22 item checklist

PRISMA-IPD

  • IPD meta-analysis reporting
  • Detalles de adquisición de datos
  • Harmonization process
  • Integrity checking
PARA MODELOS DE PRONÓSTICO IPD
You need both: TRÍPODE para el modelo en sí, PRISMA-IPD para el proceso de síntesis de datos.
When Prediction Saves Lives
EL IMPACTO CLÍNICO
The IMPACT model is now embedded in clinical decision support systems worldwide.

Cuando un paciente llega con una lesión cerebral traumática, el modelo proporciona una probability of survival and probability of favorable outcome.

Esto guía las conversaciones con las familias. Esto informa la intensidad del tratamiento. Esto ayuda a asignar recursos de la UCI.

Construido a partir de datos individuales. Atendiendo a pacientes individuales.
"To predict one patient's future,
debes aprender de miles de pasados.
IPD guarda esas historias—
each one a teacher, if you will listen."
==================== MÓDULO 11: LA PARADOJA DE LA ASPIRINA (ATT) ====================
¿No has considerado la pequeña tableta blanca?
que se le ha dado a millions por sus corazones?

Les dijeron: "Toma esto y estarás protegido".

But was every heart equally in need of protection?
Diapositiva 11.2: La historia del premio Netflix
La historia del premio Netflix
A TRUE STORY
In 2006, Netflix released 100 million "anonymized" movie ratings for a $1 million prize.

Researchers quickly re-identified users by matching ratings with public IMDb reviews.

One lawsuit alleged a closeted lesbian was outed through her viewing patterns.

The lesson: removing names isn't anonymization.

IPD contiene suficientes combinaciones de edad, diagnóstico, respuesta al tratamiento y fechas para identificar de forma única a los individuos. La privacidad requiere más que eliminar la columna de nombre: requiere comprender cómo las combinaciones de datos se convierten en huellas digitales.
Diapositiva 11.3: La colaboración del TCA
Oxford, 2009
ANTITHROMBOTIC TRIALISTS' COLLABORATION
El ATT recopiló datos individuales de 95,000 patients across 6 primary prevention trials of aspirin.

The published trials said: "Aspirin prevents heart attacks."

Pero el TCA formuló la pregunta prohibida:

"¿A qué precio? ¿Y para quién?"
ATT Collaboration. Lancet 2009;373:1849-60
Diapositiva 11.4: La Revelación
Los números revelados
-12%
Heart Attacks Prevented
+32%
Major Bleeds Caused
THE BALANCE
For every 1,000 low-risk patients tomando aspirina durante 5 años:

2-3 heart attacks prevented
2-3 major bleeds caused

El beneficio y el daño se anulan.
Diapositiva 11.5: El árbol de decisiones
La decisión basada en el riesgo

¿Este paciente debería tomar aspirina como prevención primaria?

10-Year CVD Risk?
↓
>20%
High Risk
10-20%
Intermediate
<10%
Low Risk
↓
Consider aspirin
(benefit > harm)
Shared decision
(benefit ≈ harm)
Avoid aspirin
(harm > benefit)
Why did published meta-analyses miss this?
LA CEGUERA DE LOS AGREGADOS
Published trials reported average benefits.

No pudieron demostrar que los pacientes de alto riesgo ganaran
while low-risk patients lost.

Only by examining each patient's baseline risk,
each patient's outcomes,
could the interaction be revealed.
🔀 El dilema de la prevención primaria
Un hombre de 52 años pregunta sobre la aspirina para prevenir ataques cardíacos. No tiene ECV previa, el colesterol está en el límite, la PA está controlada, no es fumador. Su riesgo de ECV a 10 años es del 8%.

Leyó en línea que "la aspirina previene los ataques cardíacos" y quiere su consejo.
¿Qué le dices?
A "Yes, take aspirin daily - it's proven to prevent heart attacks"
B "At your risk level, aspirin's bleeding risk roughly equals its heart benefit - I'd recommend against it"
C "Take baby aspirin - the lower dose is safer"
"La medicina que salva a los que están en peligro de extinción
puede dañar la seguridad.

Conozca el riesgo de su paciente antes de recetar.
Esto es lo que nos enseñaron los datos individuales".

95,000 patients. One truth: risk determines benefit.

==================== MÓDULO 12: LA REVELACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL (BPLTTC) ====================
¿No has visto cómo debatieron durante décadas:
"¿Se debe tratar a los viejos igual que a los jóvenes?"

Some said: "Lower is always better."
Otros decían: "Los viejos son frágiles. Tengan cuidado".

¿Quién tenía razón?
Diapositiva 12.2: El debate
La controversia de la curva J
CARDIOLOGY CONFERENCES, 1980s-2000s
Durante años, los médicos argumentaron:

El campo agresivo: "Every mmHg of BP reduction saves lives.
Treat everyone to target 120/80."

El campo conservador: "In the elderly, low BP causes falls, strokes, death.
There's a J-curve—too low is dangerous."

Individual trials were too small to settle it. Hasta que el BPLTTC recopiló los datos individuales.
Diapositiva 12.3: La colaboración
The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists
48
Trials Combined
344,716
Individual Patients
15+
Years of Follow-up
THE QUESTION
Does the benefit of BP lowering vary by age?
Is there a J-curve at very low pressures?
Do the very old (>80 years) still benefit?
BPLTTC. Lancet 2021;397:1625-36
Diapositiva 12.4: La respuesta
La respuesta, por fin
Benefit at Every Age
La reducción proporcional del riesgo fue constante entre los 55 y los 85 años o más
WHAT IPD SHOWED
Every 5 mmHg BP reduction:

Age 55-64: 10% lower major CV events
Age 65-74: 10% lower major CV events
Age 75-84: 10% lower major CV events
Age ≥85: Still 10% lower

pinteraction = 0,85. No hay evidencia de modificación de edad.
Diapositiva 12.5: El mito de la curva J
¿Qué pasa con la curva J?
THE RESOLUTION
El BPLTTC probó la curva J examinando a los pacientes.
who achieved very low blood pressures.

Result: No J-curve in randomized comparisons.

La curva J aparente en los datos observacionales fue reverse causation— sick patients have low BP because they're sick, not sick because their BP is low.

Sólo los DPI de los ECA podrían desenmarañar esto.
Treating Hypertension by Age

Should This Elderly Patient Get BP Treatment?

Patient Age?
↓
55-74
75-84
85+
↓
Treat if BP elevated
Proportional benefit maintained across all ages
THE LESSON
Age alone is not a reason to withhold treatment.
Consider frailty, life expectancy, patient preference—but not age.
🔀 La presión arterial de una persona de 82 años
Una mujer de 82 años tiene PA 158/88. Es independiente, cognitivamente intacta y no tiene antecedentes de caídas. Un colega dice: "Ella es demasiado mayor para un tratamiento agresivo de la presión arterial. La curva en J, ya sabes".

¿Recuerda el metanálisis IPD de BPLTTC?
What do you do?
A De acuerdo con su colega: acepte objetivos de PA más elevados para las personas mayores
B Citar la evidencia de BPLTTC de que el beneficio continúa en los muy ancianos e iniciar el tratamiento.
C Wait for a cardiovascular event before treating
"Dijeron que los ancianos eran demasiado frágiles para recibir medicinas.
Pero los datos individuales mostraron lo contrario:

At every age, the benefit endures.
Do not let age alone deny protection."
==================== MÓDULO 13: LA VENTANA DE TIEMPO DE ACCIÓN ====================
¿No has presenciado la carrera contra el tiempo?
when a clot blocks the brain?

Every minute, two million neurons die.

But when does the window close?
When is it too late to intervene?
Diapositiva 13.2: Lo que está en juego
Time Is Brain
1.9M
Neurons Lost Per Minute
14B
Synapses Lost Per Minute
THE QUESTION
La trombólisis puede disolver el coágulo y restablecer el flujo sanguíneo.

But given too late, it causes bleeding into dying brain tissue.

What is the time window? 3 hours? 4.5 hours? 6 hours?

Individual trials disagreed. Guidelines were uncertain.
Diapositiva 13.3: La solución IPD
Los investigadores de la trombólisis del accidente cerebrovascular
STT COLLABORATIVE GROUP, 2014
El STT recopiló datos individuales de 6,756 patients across 9 major alteplase trials.

They knew exactly when each patient's stroke began. They knew exactly when thrombolysis was given. They knew exactly who lived, who died, who recovered.

They could map benefit against time, minute by minute.
STT Collaborative Group. Lancet 2014;384:1929-35
Diapositiva 13.4: La curva del tiempo
La ventana que se desvanece
0-3h
O 1,75 para un buen resultado
3-4.5h
O 1,26 para un buen resultado
4.5-6h
OR 1.15 (not significant)
LA DECADENCIA DEL BENEFICIO
Every 15 minutes of delay reduced the benefit.

Treated at 90 min: 1 in 4 achieve excellent outcome
Treated at 180 min: 1 in 7 achieve excellent outcome
Treated at 270 min: 1 in 14 achieve excellent outcome
La decisión de trombólisis

Acute Ischemic Stroke: Give Thrombolysis?

Time Since Symptom Onset?
↓
0-3h
Strong benefit
3-4.5h
Moderate benefit
4.5-6h
Uncertain
>6h
Harm likely
↓
TREAT
URGENTLY
TREAT
if eligible
Consider
imaging
Generally
avoid
Diapositiva 13.6: Por qué AD no pudo responder
Why did we need individual data?
LA LIMITACIÓN DE LOS PROMEDIOS
Trial A: "Patients treated within 3 hours" (average: 2.1 hours)
Trial B: "Patients treated within 6 hours" (average: 4.2 hours)

These overlapping, inconsistent windows couldn't be compared.

Only by knowing each patient's exact time
could the continuous decay of benefit be mapped.
🔀 El derrame cerebral de 4 horas
Un hombre de 68 años presenta un accidente cerebrovascular agudo. El inicio de los síntomas fue hace 4 horas. La TC no muestra hemorragia, la puntuación NIHSS es 12 (moderada). La familia pregunta: "¿Es demasiado tarde para el fármaco anticoagulante?"

Door-to-needle time will add 30 minutes, making total time ~4.5 hours.
What do you do?
A "It's too late - the 3-hour window has passed"
B "Aún estamos dentro del plazo de 4,5 horas; proceder con la trombólisis urgentemente"
C "Wait for MRI to see if there's salvageable tissue"
"Every minute the clot remains,
two million neurons perish.

El IPD nos mostró la ventana que se desvanecía.
Act quickly, or the window closes forever."
==================== MÓDULO 14: DATOS FALTANTES EN IPD ====================
Tienes recopiló los datos individuales.
Abres los archivos con esperanza.

Y luego lo ves: empty cells.

Age: 67. Sex: Male. Smoking status: missing.
Outcome at 1 year: missing.

What now?
Diapositiva 14.2: Los tres tipos
Los tres tipos de faltas
1

Missing Completely at Random (MCAR)

Lab machine broke randomly. No relation to patient characteristics. Safe to ignore (but wasteful).

2

Missing at Random (MAR)

Older patients more likely to miss follow-up. Missingness related to observed variables. Imputation can help.

3

Desaparecido no al azar (MNAR)

Los pacientes con malos resultados abandonan. Falta relacionada con el missing value itself. Peligroso. Requiere análisis de sensibilidad.

Diapositiva 14.3: El árbol de decisiones
Manejo de datos faltantes

¿Qué hacer con los valores faltantes?

How much is missing?
↓
<5%
Minor
5-20%
Moderate
>20%
Substantial
↓
Complete case
may suffice
Multiple
imputation
Impute +
sensitivity
Imputación múltiple: el estándar
THE PROCESS
1. Impute → 2. Analyze → 3. Pool
Create M imputed datasets, analyze each, combine using Rubin's rules
WHY MULTIPLE?
La imputación única pretende conocer el valor faltante.

Multiple imputation (M=20-50 datasets) reflects uncertainty sobre cuál podría haber sido el valor faltante.

Esto preserva los errores estándar y los valores p válidos.
Desafíos de datos faltantes específicos de IPD
1

Systematically Missing Variables

Trial A measured biomarker X. Trial B didn't. Can't impute what was never collected.

2

Multilevel Structure

Patients nested within trials. Imputation model must account for clustering.

3

Different Follow-up Durations

El ensayo A siguió durante 2 años. Ensayo B durante 5 años. El análisis de supervivencia necesita atención.

When a Variable Is Missing Entirely

Trial Didn't Collect Your Key Covariate

Is it an effect modifier or confounder?
↓
Effect Modifier
↓
Restrict interaction
analysis to trials
con la variable
Confounder
↓
Sensitivity analysis
varying assumptions
about unmeasured
🔀 El biomarcador perdido
Su IPD-MA prueba si un nuevo medicamento contra el cáncer funciona mejor en pacientes con biomarcadores positivos. Tiene IPD de 8 ensayos. Pero 3 ensayos (40 % de los pacientes) no midieron el biomarcador en absoluto.

Estos tres ensayos tienden a ser más antiguos y más pequeños.
¿Cómo analizas la interacción?
A Impute the biomarker status based on other patient characteristics
B Analizar la interacción solo en los 5 ensayos con datos de biomarcadores; Análisis de sensibilidad que incluye todos los ensayos para el efecto general.
C Excluir los 3 ensayos por completo del metanálisis.
"La celda vacía no es nada.
It is a question: ¿Por qué se desconoce esto?

Responda esa pregunta antes de llenar el vacío.
porque el motivo de la ausencia da forma a la solución."
==================== MÓDULO 15: LA TRAMPA DE LA DISPONIBILIDAD ====================
¿No has visto al investigador?
quien recopiló datos de willing trialists
y declaró la victoria?

But the unwilling held secrets.
Y esos secretos cambiaron todo.
Diapositiva 15.2: La historia de Tamiflu
La historia del Tamiflu
A TRUE STORY
Durante años, los gobiernos acumularon Tamiflu para la gripe pandémica y gastaron miles de millones.

Cochrane reviewers requested trial data to verify efficacy. Roche refused, citing confidentiality.

Durante cinco años, el BMJ hizo campaña por la transparencia. Cuando finalmente se publicaron los informes completos de los estudios clínicos en 2014, el panorama cambió: Tamiflu redujo la duración de los síntomas en menos de un día y no previno las complicaciones.

Se gastaron miles de millones en un medicamento cuya evidencia completa estaba bajo llave.

La saga del Tamiflu transformó las expectativas: hoy en día, la transparencia de los ensayos clínicos se está convirtiendo en la norma, no en la excepción.
Diapositiva 15.3: La evidencia
When IPD Is Selectively Available
EL HALLAZGO EMPÍRICO
Los estudios han comparado ensayos que comparten la ENI con aquellos que no:

Industry-sponsored trials: Less likely to share
Ensayos con resultados negativos: Less likely to share
Older trials: Los datos se pierden con frecuencia

If these trials systematically differ in effect size,
su IPD-MA está sesgado.
Ahmed I, et al. BMJ 2012;344:d7762
Diapositiva 15.4: El Comparación
Always Compare: IPD vs. Non-IPD Trials

Assessing Availability Bias

Compare AD effects: trials with IPD vs. without
↓
Similar Effects
↓
Low concern
for bias
Different Effects
↓
High concern
Se necesita análisis de sensibilidad
Diapositiva 15.5: La lista de verificación
La lista de verificación del sesgo de disponibilidad
✓

Report IPD retrieval rate

"Obtuvimos IPD de 12/15 ensayos (80%)"

✓

Compare IPD vs. non-IPD trial characteristics

Tamaño de la muestra, financiación, fecha de publicación, tamaño del efecto a partir de datos agregados

✓

Sensitivity analysis including non-IPD trials

Análisis de dos etapas que combina IPD + AD de ensayos que no se comparten

✓

Discute las razones para no compartir

Data lost? Refused? Never requested? Each has different implications.

🔀 Los investigadores reacios
Su IPD-MA de una intervención quirúrgica obtuvo datos de 8 de 12 ensayos elegibles (67%). Los 4 ensayos que no se comparten están financiados por la industria y muestran beneficios menores en sus publicaciones (OR combinado 0,95) en comparación con los 8 ensayos de IPD (OR combinado 0,72).

Su análisis de IPD muestra OR 0,70.
¿Cómo se informa? ¿Esto?
A Report IPD result (OR 0.70) as the main finding - IPD is gold standard
B Informe el resultado de IPD con una advertencia destacada sobre el sesgo de disponibilidad y el análisis de sensibilidad, incluido AD de ensayos que no comparten
C Wait until you get 100% IPD before publishing
Diapositiva 15.7: El enfoque combinado
La solución híbrida de dos etapas
COMBINING IPD + AD
Stage 1: Analyze IPD trials → get θIPD
Stage 2: Meta-analyze θIPD + θAD de no IPD ensayos
Uses all available evidence, even when IPD incomplete
THE PRINCIPLE
IPD no es todo o nada.

Utilice IPD donde lo tenga (para pruebas de interacción).
Complemente con AD para la estimación del efecto general.
Transparencia sobre de dónde vino. donde.
"La voluntad puede no representar el todo.
Las puertas abiertas pueden ocultar la verdad detrás de las cerradas.

Always ask: Who refused to share?
And what might they be hiding?"
==================== MÓDULO 16: CUESTIONARIO Y REFERENCIAS ====================
¿Qué descubrió el Grupo de Ensayistas de Cáncer de Mama Temprano que los ensayos individuales no pudieron?
Tamoxifen works better than placebo
Tamoxifen only works in estrogen receptor positive tumors
Tamoxifen has significant side effects
Tamoxifen works better in younger women
What is the "ecological fallacy" in meta-analysis?
Assuming environmental factors don't affect treatment
Assuming between-study relationships apply to within-study (individual) relationships
Agrupación de estudios de diferentes regiones ecológicas
Using outdated trials in modern meta-analyses
¿Cuándo se prefiere un análisis IPD de una sola etapa a ¿En dos etapas?
When trials have sparse events or rare outcomes
When you have many large trials
When you want to create forest plots
Cuando los resultados son comunes y el seguimiento es corto
¿Qué debe hacer antes de analizar IPD de múltiples ensayos?
Agrupe inmediatamente todos los datos y ejecute el análisis principal
Exclude trials with missing variables
Reproduzca los resultados publicados de cada ensayo desde el IPD para verificar los datos. integridad
Convert all continuous variables to categorical
References

Fuentes clave citadas en este Curso

  1. Riley RD, et al. Metanálisis de datos de participantes individuales: un manual para la investigación de atención médica. Wiley, 2021.
  2. Stewart LA, et al. PRISMA-IPD: Elementos de informes preferidos para revisiones sistemáticas y metanálisis de datos de participantes individuales. JAMA 2015;313:1657-65.
  3. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2001.
  4. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy. Lancet 2010;376:1670-81.
  5. Roberts D, et al. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation. Cochrane Database Syst Rev 2017.
  6. IMPACT Study Group. Predicting outcome after traumatic brain injury. PLoS Med 2008;5:e165.
  7. Debray TPA, et al. Get real in individual participant data meta-analysis. Int J Epidemiol 2015;44:1287-97.
  8. Burke DL, et al. Meta-analysis using individual participant data. Stat Med 2017;36:320-38.
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Course Complete
"En conjunto, el individuo desaparece.
But you have learned to find them.
You have learned to ask: Who benefits? Who is harmed?

Ahora adelante, y no dejes que ningún paciente desaparezca en el promedio."

El paciente oculto: ahora lo ve.