IPD Course > The Vanishing
==================== MODUL 1: DAS VERSCHWINDEN (WARUM IPD WICHTIG IST) ====================
Haben Sie nicht gesehen, wie tausend Patienten
can be reduced to a single number,
und in dieser Zahl, Leben werden ausgelöscht?
Folie 1.2: Die aggregierte Illusion
Die aggregierte Illusion
EVERY META-ANALYSIS YOU'VE EVER READ
A meta-analysis reports: "Treatment reduces mortality by 15%."

Doch welche Patienten profitierten? Die Jungen oder die Alten? Diejenigen mit leichter oder schwerer Erkrankung? Männer oder Frauen?

Das Aggregat kann nicht antworten.

Denn im Durchschnitt wurden einige Patienten gerettet – und einige wurden geschädigt.
Folie 1.3: Die verborgene Heterogenität
What Aggregates Hide
● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

● Responders   ● Non-responders

THE TRAGEDY
"Overall benefit: 30%"

But who sind das 30%? Ohne individuelle Daten können wir die Antwortenden nicht von den Nicht-Antwortenden unterscheiden. Wir können nicht üben precision medicine.
Oxford, 1985
EARLY BREAST CANCER TRIALISTS' COLLABORATIVE GROUP
Richard Peto gathered something unprecedented: the raw data on every woman in every tamoxifen trial.

Keine Zusammenfassungen. Keine Durchschnittswerte. Each patient, each tumor, each outcome.

What he discovered changed breast cancer treatment forever.
Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Lancet 1988;2:61-72
Folie 1.5: Die Entdeckung
In den veröffentlichten Studien heißt es:
"Tamoxifen works."

But the individual data revealed:
ER+ vs ER−
Tamoxifen only worked in estrogen receptor positive tumors
WAS VERSTECKT WURDE
Kein einziger Versuch war groß genug, um diese Wechselwirkung festzustellen. Nur durch Kombinieren individuelle Patientendaten Aus allen Prüfungen könnte die Wahrheit hervorgehen:

Giving tamoxifen to ER− patients was useless.
Folie 1.6: Der Refrain
„Im Aggregat verschwindet das Individuum.
Im Individuum erscheint die Wahrheit.
Deshalb suchen wir den verborgenen Patienten.“

Dies ist eine Metaanalyse der Daten einzelner Teilnehmer.

==================== MODUL 2: AGGREGATE VS IPD ====================
What is lost when we summarize?
What is found when we look closer?
Folie 2.2: Die zwei Ansätze
Two Ways to Synthesize

Aggregate Data (AD)

  • Study-level summaries
  • Effektgrößen aus Veröffentlichungen
  • Mean age, % male, etc.
  • Schnell und zugänglich
  • Cannot see within-study variation

Individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

  • Rohdaten auf Patientenebene
  • Every participant's characteristics
  • Actual ages, actual outcomes
  • Time-intensive to obtain
  • Can see who responds and who doesn't
Folie 2.3: Der ökologische Irrtum
Der ökologische Irrtum
DIE GEFAHR DES AUGGREGATEN DENKENS
Imagine two trials of a drug for heart failure.

Trial A: Mean age 55 years, Effect size 0.70 (benefit)
Trial B: Mean age 75 years, Effect size 0.90 (less benefit)

Tempting conclusion: "The drug works better in younger patients."

But this could be completely wrong.
The Trap
ECOLOGICAL FALLACY
Innerhalb jedes Versuchs könnte sich die Beziehung zwischen Alter und Behandlungseffekt completely different aus der Beziehung zwischen den Versuchen ergeben.

Perhaps in Trial A, older patients within that trial responded better. Perhaps in Trial B, younger patients within that trial responded better.

Man kann es ohne Individuum nicht wissen Daten.
THE RULE
Between-study relationships ≠ Within-study relationships
Aggregate data can only show between-study patterns
What IPD Enables
1

True Effect Modification

Test whether treatment effect varies by patient characteristics (age, biomarkers, disease severity)

2

Time-to-Event Analysis

Use actual survival curves, not just hazard ratios. Handle censoring properly.

3

Consistent Definitions

Standardize outcome definitions, exposure timing, covariate categories across studies

4

Subgroup Credibility

Testen Sie Wechselwirkungen innerhalb von Studien und vermeiden Sie den ökologischen Irrtum

"Aggregierte Daten zeigen den Wald.
Individual data shows each tree.
Wenn Sie wissen müssen, welche Bäume krank sind –
you must walk among them."
==================== MODUL 3: DIE CTT-OFFENBARUNG (STATINS) ====================
Haben Sie nicht gesehen, wie one collaboration
gathered data on 170,000 patients
and answered questions no single trial could ask?
Folie 3.2: Die CTT
Oxford, 1994-Present
CHOLESTEROL TREATMENT TRIALISTS' COLLABORATION
Die CTT sammelte individuelle Daten von every major statin trial.

27 trials. 174,149 patients. Every baseline characteristic. Every cardiovascular event. Every death.

The published trials asked: "Do statins work?"

Das CTT fragte: "Bei wem wirken Statine?"
CTT Collaboration. Lancet 2010;376:1670-81
Folie 3.3: Die Zahlen
Die Skala von IPD
27
Trials Combined
174,149
Individual Patients
5
Jahre der Daten Sammeln
THE INVESTMENT
Das Sammeln von IPD erfordert jahrelange Verhandlungen, Datenübertragung, Bereinigung und Harmonisierung.

Aber die Fragen, die Sie beantworten können, sind die Investition wert.
Folie 3.4: Die Entdeckung
What CTT Discovered
✓

Benefit Proportional to LDL Reduction

Every 1 mmol/L LDL reduction = 22% lower CV events. True across all subgroups.

✓

No Age Threshold

Benefit continues even in patients >75 years (contradicting earlier AD analyses)

✓

Primary Prevention Works

Patients without prior CVD benefit proportionally to their baseline risk

✗

No Cancer Signal

Bedenken, dass Statine Krebs verursachen könnten, wurden mit der IPD-Folgeuntersuchung endgültig widerlegt

Folie 3.5: Warum AD nicht antworten konnte
Warum Aggregatdaten fehlgeschlagen sind
THE LIMITATION
Published trials categorized patients differently.

Trial A: "High risk" = 10-year CVD risk >20%
Trial B: "High risk" = Prior MI
Trial C: "High risk" = Diabetes

You cannot compare or combine what is defined differently.

IPD allowed the CTT to redefine everyone consistently.
"When trials speak different languages,
IPD liefert die Übersetzung.
What seemed contradictory becomes clear:
the same truth, measured differently."
IPD takes years to gather.
Aggregierte Daten benötigen weeks.

Wann lohnt sich die Investition?
Folie 4.2: Der Entscheidungsrahmen
Der Entscheidungsbaum

Sollten Sie IPD anstreben?

Betrifft Ihre Frage Modifikation der Behandlungseffekte?
↓
YES
"Who benefits most?"
NO
"Does it work overall?"
↓
IPD likely needed
AD may suffice
When IPD Is Essential
1

Time-to-Event Outcomes

Wenn Überlebenskurven wichtig sind, nicht nur endgültige Hazard-Verhältnisse.

2

Continuous Effect Modifiers

Testing whether treatment effect varies by age, BMI, biomarker level (not just "high" vs "low")

3

Outcome Definition Problems

Wenn Studien Ergebnisse unterschiedlich definieren und Sie standardisieren müssen

4

Longer Follow-Up Available

Wenn Studienteilnehmer unveröffentlichte Follow-up-Daten haben, die Sie möchten include

🔀 Die Entscheidung zur Forschungsstrategie
Sie planen eine Metaanalyse von Kortikosteroiden für COVID-19-Pneumonie. Ein Kollege fragt: „Sollten wir versuchen, eine IPD zu erhalten, oder einfach eine aggregierte Analyse durchführen?“

Ihre Schlüsselfrage lautet: „Variiert der Nutzen je nach Schwere der Erkrankung und Zeitpunkt der Behandlung?“
Was empfehlen Sie?
A Machen Sie einfach AD – wir brauchen schnell Ergebnisse und IPD dauert zu lange
B Verfolgen Sie IPD – unsere Frage betrifft die Effektmodifikation durch Patientenmerkmale
C Führen Sie eine Untergruppenanalyse durch nach Schweregradkategorien auf Versuchsebene aus Veröffentlichungen
Wenn aggregierte Daten ausreichen
✓

Overall Treatment Effect

Wenn Ihre einzige Frage lautet: „Funktioniert es?“ nicht „Für wen?“

✓

Homogeneous Population

When trials enrolled similar patients and effect modification is unlikely

✓

Binary Outcomes, Short Follow-up

Wenn Zensur kein Problem darstellt und die Ergebnisse einfach Ja/Nein sind

✓

IPD Unobtainable

Wenn Testteilnehmer nichts teilen, gehen Daten verloren oder Ressourcen sind nicht verfügbar

„Nicht jede Frage erfordert den Einzelnen.
Aber jede Frage bzgl which individuals
erfordert ihre Präsenz in Ihren Daten.“
==================== MODUL 5: EINSTUFIG VS ZWEISTUFIG ====================
Sie haben die einzelnen Daten zusammengestellt.

Nun: Analysieren Sie es als? one combined dataset
or trial by trial, then combine?
Two Analytical Approaches

Two-Stage Approach

  • Stage 1: Analyze each trial separately
  • Stufe 2: Metaanalyse der Ergebnisse
  • Preserves trial structure
  • Familiar (like standard MA)
  • Cannot handle sparse data well

One-Stage Approach

  • Analysieren Sie alle Daten gleichzeitig
  • Mixed-effects regression model
  • Zufällige Effekte für Clustering
  • Besser für spärliche Daten
  • More flexible modeling
Zweistufig: Der bekannte Weg
STAGE 1 (Within Each Trial)
Estimate treatment effect for trial k: θk
Verwendung individueller Patientendaten aus dieser Studie
STAGE 2 (Across Trials)
Meta-analyze θ1, θ2, ... θK
Verwendung von Standard-Random-Effects-Methoden
ADVANTAGE
Easy to understand. Easy to explain.
Each trial's estimate is transparent.
Bekannte Waldgrundstücke und I2 statistics.
Einstufig: Der kraftvolle Weg
MIXED-EFFECTS MODEL
Yij = β0 + β1Treatmentij + uj + εij
i = patient, j = trial, uj = random trial effect
ADVANTAGES
1. Handles trials with zero events (no continuity corrections)
2. More powerful for detecting interactions
3. Can model complex covariate relationships
4. Exact likelihood (no normal approximations)
Wählen Sie Ihren Ansatz

One-Stage or Two-Stage?

Do trials have sparse events (rare outcomes)?
↓
YES (sparse)
↓
One-stage preferred
Avoids zero-cell problems
NO (common events)
↓
Either works
Die Ergebnisse sollten ähnlich sein
"The two-stage preserves each trial's voice.
The one-stage hears all voices at once.
Wenn Daten spärlich und Ereignisse selten sind –
Die Ein-Stufe fängt, was die Zwei-Stufe verfehlt.“
==================== MODUL 6: DIE CORTICOSTEROID-TIMING-GESCHICHTE ====================
Haben Sie die Geschichte der Droge noch nicht gehört?
das rettete Babys das Leben—
but only if given at the right time?
Das Frühgeborenen-Paradoxon
NEONATAL INTENSIVE CARE UNITS WORLDWIDE
Vorgeburtliche Kortikosteroide senken die Sterblichkeit bei Frühgeborenen. Diese wurde in den 1970er Jahren gegründet.

But a puzzle remained: When should they be given?

24 hours before birth? 48 hours? A week?

Published trials couldn't answer—they didn't report timing consistently.
Roberts D, et al. Cochrane Database Syst Rev 2017
Folie 6.3: Die IPD-Lösung
IPD enthüllte das Fenster
24h-7d
Optimal Window
>7 days
Benefit Wanes
THE DISCOVERY
By examining each baby's exact time from steroid to delivery, IPD meta-analysis showed:

Maximum benefit: 24 hours to 7 days before birth
Reduced benefit: >7 days (lung maturity effect fades)
No benefit: <24 hours (not enough time to work)
Lives Saved, Practice Changed
DIE KLINISCHE AUSWIRKUNG
Vor IPD: Ärzte gaben Steroide und hofften auf das Beste.

After IPD: Guidelines now recommend repeat dosing wenn die Lieferung nicht innerhalb von 7 Tagen nach dem ersten Kurs erfolgt ist.

Diese Präzision ist ohne individuelle Daten nicht möglich saved thousands of premature babies.
Timing is Treatment
Das gleiche Medikament, zum falschen Zeitpunkt verabreicht, kann genauso gut ein Placebo sein
Warum aggregierte Daten dies nicht anzeigen konnten
THE PROBLEM
Trial A reported: "Steroid given within 48 hours"
Trial B reported: "Steroid given antenatally"
Trial C reported: "Steroid-to-delivery interval: median 3 days"

Different categories. Different definitions. Incompatible summaries.

Only by examining each baby's actual steroid-to-delivery time could the optimal window be identified.
„Es war bekannt, dass das Medikament wirkt.
But when es zu geben war unbekannt.
IPD hat aus „irgendwann“ den „richtigen Zeitpunkt“ gemacht –
und in dieser Präzision lebten Kinder.“
==================== MODUL 7: IPD ERHALTEN (DIE FRAGE) ====================
Die Daten sind vorhanden.
Irgendwo, in Dateien und Datenbanken,
Die Geschichte jedes Patienten wird aufgezeichnet.

Die Frage ist: Werden sie es teilen?
Folie 7.2: Die Suche
Die Suche nach Daten
60-80%
Typical IPD Retrieval Rate
6-24
Months to Gather
REALITY CHECK
Das wirst du wahrscheinlich not get 100% of trials. Some investigators will refuse. Some data is lost. Some companies won't share.

This is expected. Plan for it.
Folie 7.3: Datenquellen
Where IPD Lives
1

Trialist Collaboration

Direct contact with trial investigators. Build relationships. Offer co-authorship.

2

Datenaustauschplattformen

YODA Project, ClinicalStudyDataRequest.com, Vivli, ICPSR

3

Regulatory Agencies

EMA Policy 0070, FDA (limited), Health Canada

4

Journal Requirements

Many journals now require data sharing; check supplementary materials

Folie 7.4: Der Kooperationsbrief
The Approach
HOW TO ASK
1. Beginnen Sie mit Ihrer Frage—explain why IPD is essential

2. Offer co-authorship—make sharing worthwhile

3. Beschreiben Sie die Datensicherheit—how you'll protect their patients

4. Stellen Sie Datenwörterbücher bereit—specify exactly what you need

5. Set clear timelines—respect their time
Die Verfügbarkeitsbias-Falle
THE DANGER
Was wäre, wenn es das versuchen würde? share data unterscheiden sich systematisch von Studien, die don't share?

Industry trials: less likely to share
Negative trials: less likely to share
Older trials: data may be lost

Your IPD sample may be biased.
THE RULE
Always compare: IPD trials vs. non-IPD trials
Do they differ in effect size, sample size, funding source?
„Die Daten existieren. Die Frage ist Vertrauen.“
Will they share what they have guarded?
Baue die Brücke sorgfältig –
denn auf dieser Brücke kreuzen sich die Zukunftsaussichten der Patienten.“
==================== MODUL 8: DATENHARMONISIERUNG ====================
Sie haben die Daten gesammelt
from twelve trials, five countries, three decades.

But Trial A calls it "cardiovascular death"
und Versuch B nennt es "cardiac mortality".

Sind sie gleich?
Folie 8.2: Die Herausforderung der Harmonisierung
Das Turmbauproblem zu Babel
EVERY IPD META-ANALYSIS
Trial from Japan: Age in years since 1900 (e.g., "54" = 1954 birth)
Trial from USA: Age in decimal years (e.g., 65.7)
Testversion aus Großbritannien: Altersgruppen („65–74“)

Diabetes: HbA1c ≥ 6.5% vs. fasting glucose ≥ 126 vs. "physician diagnosis"

Outcome: "Major adverse cardiac event" (one trial includes stroke, another doesn't)

Vor der Analyse: Alles harmonisieren.
Folie 8.3: Der Prozess
Der Harmonisierungsprozess
1

Erstellen Sie ein Stammdatenwörterbuch

Define every variable you need: name, type, permitted values, derivation rules

2

Map Each Trial's Variables

Document how each trial's coding maps to your standardized definitions

3

Erkundigen Sie sich bei Trialisten

Überprüfen Sie Ihre Interpretationen. Sie kennen ihre Daten besser als Sie.

4

Validate Transformations

Reproduzieren Sie veröffentlichte Ergebnisse des IPD. Wenn sie nicht übereinstimmen, untersuchen Sie es.

🔀 Das Definitionsdilemma
Sie harmonisieren IPD aus 8 Diabetes-Studien. Ihr primärer Endpunkt ist „kardiovaskulärer Tod“.

Sechs Studien verwendeten eine Standarddefinition (ICD-Codes). Zwei Studien aus den 1990er Jahren verwendeten den „vom Prüfarzt beurteilten Herztod“ ohne standardisierte Kriterien. Diese beiden Studien zeigen größere Behandlungseffekte.
Wie gehen Sie damit um?
A Beziehen Sie alle 8 Studien ein – mehr Daten sind besser und die Definitionen sind „nahe genug“
B Exclude the 2 non-standardized trials to maintain outcome consistency
C Primäranalyse mit 6 konsistenten Versuchen; Sensitivitätsanalyse unter Hinzufügung der beiden anderen
Folie 8.5: Der Validierungsschritt
Die entscheidende Validierung
THE TEST
Vor jeder neuen Analyse:

Reproduzieren Sie die veröffentlichten Ergebnisse jeder Studie aus dem IPD.

Wenn Ihre Analyse RR = 0,78 ergibt, die Veröffentlichung jedoch RR = 0,85 sagt,
something is wrong.

Find the discrepancy. Fix it. Then proceed.
"Different languages, different rulers,
different ways to name the same disease.
Bevor Sie kombinieren können, müssen Sie übersetzen.
Bevor Sie übersetzen, müssen Sie verstehen.“
==================== MODUL 9: INTERAKTIONEN TESTEN ====================
Die Behandlung funktioniert on average.

Aber funktioniert es bei Jung und Alt gleich?
Für die Leichten und die Schweren?
Für den mit und den ohne Biomarker?
Die Interaktion, die die Onkologie veränderte
EBCTCG, 1985-1998
The Early Breast Cancer Trialists' Group didn't just ask "Does tamoxifen work?"

They asked: "Does the effect differ by estrogen receptor status?"

Die Interaktion war riesig:

ER-positive: 47% reduction in recurrence
ER-negative: No benefit at all
EBCTCG. Lancet 1998;351:1451-67
pinteraction < 0.00001
The most important interaction in cancer medicine
Testing Treatment-Covariate Interactions
THE MODEL
Outcome = β1Treatment + β2Covariate + β3(Treatment × Covariate)
β3 is the interaction term - does treatment effect vary by covariate?
INTERPRETATION
If β3 is statistically significant:

Der Behandlungseffekt differs between subgroups defined by the covariate.

Wenn nicht: Der Behandlungseffekt ist similar across subgroups (or you lack power to detect a difference).
Die entscheidende Unterscheidung

Between-Study Interaction

  • Compares trial-level averages
  • Ecological fallacy risk
  • Confounded by trial design
  • Low statistical power
  • Kann mit aggregierten Daten umgehen

Within-Study Interaction

  • Compares patients within each trial
  • No ecological fallacy
  • Randomization preserved
  • Much higher power
  • Requires IPD
DIE WICHTIGSTE ERKENNTNIS
Mit IPD können Sie testen within-study interactions, where randomization ensures the comparison is fair.

Dies ist der Goldstandard für Effektmodifikationen.
🔀 Die Frage der Altersinteraktion
Ihre IPD-Metaanalyse zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern umfasst 12.000 Patienten. Sie testen die Altersinteraktion und finden p=0,03. Patienten ≥75 Jahre zeigen einen größeren Nutzen (RR 0,55) als Patienten <75 Jahre (RR 0,72).

Sie haben in Ihrer Analyse 8 potenzielle Wirkungsmodifikatoren getestet.
Wie interpretieren Sie diesen Befund?
A Berichten Sie, dass die Antikoagulation bei älteren Patienten besser wirkt – die Wechselwirkung ist signifikant
B Apply multiple testing correction; with 8 tests, p=0.03 is likely a false positive
C Report as hypothesis-generating, note the multiple comparisons, request external validation
„Der Durchschnitt verbirgt die Interaktion.
The interaction reveals who benefits.
Testen Sie es im Rahmen von Studien, nicht zwischen …
denn dort liegt die Wahrheit.“
==================== MODUL 10: PROGNOSE UND VORHERSAGE ====================
IPD dient nicht nur der Behandlung.

Wenn Sie es wünschen predict who will die,
who will recover, who will relapse—
das Individuum ist alles.
Folie 10.2: Die IMPACT-Geschichte
Predicting Recovery After Brain Injury
IMPACT CONSORTIUM, 2005-PRESENT
Nach einer traumatischen Hirnverletzung stellen Familien die niederschmetternde Frage:

"Will they ever wake up?"

Individual trials were too small to develop accurate prediction models.

IMPACT sammelte IPD aus 11 Studien mit 9.205 Patienten und erstellte ein Modell, das 6-Monats-Ergebnisse anhand der ersten klinischen Merkmale vorhersagt.
IMPACT Study Group. PLoS Med 2008;5:e165
Why Prognosis Demands IPD
1

External Validation Across Populations

Develop in some studies, validate in others. True test of generalizability.

2

Non-linear Relationships

Explore how predictors relate to outcome: linear? threshold? U-shaped?

3

Multiple Predictor Interactions

Age + GCS + pupil reactivity may interact in ways aggregate data cannot reveal

4

Proper Handling of Missing Predictors

Mehrfache Imputation auf Patientenebene, nicht auf Studienebene

Reporting Standards

TRIPOD

  • Prediction model reporting
  • Entwicklung und Validierung
  • Kalibrierung und Diskriminierung
  • 22 item checklist

PRISMA-IPD

  • IPD meta-analysis reporting
  • Details zur Datenerfassung
  • Harmonization process
  • Integrity checking
FÜR IPD-PROGNOSEMODELLE
You need both: TRIPOD für das Modell selbst, PRISMA-IPD für den Datensyntheseprozess.
When Prediction Saves Lives
DIE KLINISCHE AUSWIRKUNG
The IMPACT model is now embedded in clinical decision support systems worldwide.

Wenn ein Patient mit traumatischer Hirnverletzung eintrifft, bietet das Modell Folgendes: probability of survival and probability of favorable outcome.

Dies leitet Gespräche mit Familien. Dies gibt Aufschluss über die Behandlungsintensität. Dies hilft bei der Zuweisung von Ressourcen auf der Intensivstation.

Aus individuellen Daten aufgebaut. Betreuung einzelner Patienten.
"To predict one patient's future,
Sie müssen aus Tausenden von Vergangenheiten lernen.
IPD hält diese Geschichten bereit –
each one a teacher, if you will listen."
==================== MODUL 11: DAS ASPIRIN-PARADOX (ATT) ====================
Haben Sie nicht an die kleine weiße Tablette gedacht?
das wurde gegeben millions für ihre Herzen?

Ihnen wurde gesagt: „Nimm das und du wirst beschützt sein.“

But was every heart equally in need of protection?
Folie 11.2: Die Geschichte des Netflix-Preises
Die Geschichte des Netflix-Preises
A TRUE STORY
In 2006, Netflix released 100 million "anonymized" movie ratings for a $1 million prize.

Researchers quickly re-identified users by matching ratings with public IMDb reviews.

One lawsuit alleged a closeted lesbian was outed through her viewing patterns.

The lesson: removing names isn't anonymization.

IPD enthält genügend Kombinationen aus Alter, Diagnose, Ansprechen auf die Behandlung und Daten, um Personen eindeutig zu identifizieren. Datenschutz erfordert mehr als das Löschen der Namensspalte – es erfordert das Verständnis, wie Datenkombinationen zu Fingerabdrücken werden.
Folie 11.3: Die ATT-Zusammenarbeit
Oxford, 2009
ANTITHROMBOTIC TRIALISTS' COLLABORATION
Das ATT sammelte individuelle Daten von 95,000 patients across 6 primary prevention trials of aspirin.

The published trials said: "Aspirin prevents heart attacks."

Doch der ATT stellte die verbotene Frage:

„Um welchen Preis? Und für wen?“
ATT Collaboration. Lancet 2009;373:1849-60
Folie 11.4: Die Offenbarung
Die Zahlen enthüllt
-12%
Heart Attacks Prevented
+32%
Major Bleeds Caused
THE BALANCE
For every 1,000 low-risk patients 5 Jahre lang Aspirin einnehmen:

2-3 heart attacks prevented
2-3 major bleeds caused

Nutzen und Schaden heben sich auf.
Folie 11.5: Der Entscheidungsbaum
Die risikobasierte Entscheidung

Sollte dieser Patient zur Primärprävention Aspirin einnehmen?

10-Year CVD Risk?
↓
>20%
High Risk
10-20%
Intermediate
<10%
Low Risk
↓
Consider aspirin
(benefit > harm)
Shared decision
(benefit ≈ harm)
Avoid aspirin
(harm > benefit)
Why did published meta-analyses miss this?
Die Blindheit der Aggregate
Published trials reported average benefits.

Sie konnten nicht nachweisen, dass Hochrisikopatienten davon profitierten
while low-risk patients lost.

Only by examining each patient's baseline risk,
each patient's outcomes,
could the interaction be revealed.
🔀 Das primäre Präventionsdilemma
Ein 52-jähriger Mann fragt nach Aspirin zur Herzinfarktprävention. Er hat keine vorherige Herz-Kreislauf-Erkrankung, sein Cholesterinspiegel ist grenzwertig, sein Blutdruck ist kontrolliert, er ist Nichtraucher. Sein 10-Jahres-CVD-Risiko beträgt 8 %.

Er hat online gelesen, dass „Aspirin Herzinfarkte verhindert“ und möchte Ihren Rat.
Was sagst du ihm?
A "Yes, take aspirin daily - it's proven to prevent heart attacks"
B "At your risk level, aspirin's bleeding risk roughly equals its heart benefit - I'd recommend against it"
C "Take baby aspirin - the lower dose is safer"
„Die Medizin, die die Gefährdeten rettet
kann dem Sicheren schaden.

Informieren Sie sich über das Risiko Ihres Patienten, bevor Sie ihm etwas verschreiben.
Das haben uns die einzelnen Daten gelehrt.“

95,000 patients. One truth: risk determines benefit.

==================== MODUL 12: DIE BLUTDRUCK-OFFENBARUNG (BPLTTC) ====================
Haben Sie nicht gesehen, wie sie jahrzehntelang debattierten:
„Sollten die Alten genauso behandelt werden wie die Jungen?“

Some said: "Lower is always better."
Andere sagten: „Die Alten sind zerbrechlich. Seien Sie vorsichtig.“

Wer hatte recht?
Folie 12.2: Die Debatte
Die J-Kurve-Kontroverse
CARDIOLOGY CONFERENCES, 1980s-2000s
Jahrelang argumentierten Ärzte:

Das aggressive Lager: "Every mmHg of BP reduction saves lives.
Treat everyone to target 120/80."

Die Konservativen Camp: "In the elderly, low BP causes falls, strokes, death.
There's a J-curve—too low is dangerous."

Individual trials were too small to settle it. Bis das BPLTTC die einzelnen Daten gesammelt hat.
Folie 12.3: Die Zusammenarbeit
The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists
48
Trials Combined
344,716
Individual Patients
15+
Years of Follow-up
THE QUESTION
Does the benefit of BP lowering vary by age?
Is there a J-curve at very low pressures?
Do the very old (>80 years) still benefit?
BPLTTC. Lancet 2021;397:1625-36
Folie 12.4: Die Antwort
Die Antwort, At Zuletzt
Benefit at Every Age
Die proportionale Risikoreduktion war im Alter von 55 bis 85 Jahren konstant
WHAT IPD SHOWED
Every 5 mmHg BP reduction:

Age 55-64: 10% lower major CV events
Age 65-74: 10% lower major CV events
Age 75-84: 10% lower major CV events
Age ≥85: Still 10% lower

pinteraction = 0,85. Keine Hinweise auf eine Altersveränderung.
Folie 12.5: Der J-Kurven-Mythos
Was ist mit der J-Kurve?
THE RESOLUTION
Das BPLTTC testete eine J-Kurve, indem es Patienten untersuchte
who achieved very low blood pressures.

Result: No J-curve in randomized comparisons.

Das scheinbare J-Kurve in Beobachtungsdaten war reverse causation— sick patients have low BP because they're sick, not sick because their BP is low.

Nur IPD aus RCTs konnte dies entschlüsseln.
Treating Hypertension by Age

Should This Elderly Patient Get BP Treatment?

Patient Age?
↓
55-74
75-84
85+
↓
Treat if BP elevated
Proportional benefit maintained across all ages
THE LESSON
Age alone is not a reason to withhold treatment.
Consider frailty, life expectancy, patient preference—but not age.
🔀 Der Blutdruck der 82-Jährigen
Eine 82-jährige Frau hat einen Blutdruck von 158/88. Sie ist unabhängig, kognitiv intakt und hat keine Sturzgeschichte. Ein Kollege sagt: „Sie ist zu alt für eine aggressive Behandlung des Blutdrucks. Die J-Kurve, wissen Sie.“

Sie erinnern sich an die BPLTTC-IPD-Metaanalyse.
What do you do?
A Stimmen Sie Ihrem Kollegen zu – akzeptieren Sie höhere Blutdruckziele für ältere Menschen.
B Zeigen Sie die BPLTTC-Beweise, dass der Nutzen auch bei sehr älteren Menschen anhält und Behandlung einleiten
C Wait for a cardiovascular event before treating
"Sie sagten, die Alten seien zu zerbrechlich für die Medizin.
Aber die einzelnen Daten zeigten etwas anderes:

At every age, the benefit endures.
Do not let age alone deny protection."
==================== MODUL 13: DAS SCHLAG-ZEITFENSTER ===================
Haben Sie nicht den Wettlauf gegen die Zeit miterlebt?
when a clot blocks the brain?

Every minute, two million neurons die.

But when does the window close?
When is it too late to intervene?
Folie 13.2: Das Spiel
Time Is Brain
1.9M
Neurons Lost Per Minute
14B
Synapses Lost Per Minute
THE QUESTION
Thrombolyse kann das Gerinnsel auflösen und das Blut wiederherstellen Flow.

But given too late, it causes bleeding into dying brain tissue.

What is the time window? 3 hours? 4.5 hours? 6 hours?

Individual trials disagreed. Guidelines were uncertain.
Folie 13.3: Die IPD-Lösung
Die Schlaganfall-Thrombolyse-Studierenden
STT COLLABORATIVE GROUP, 2014
Der STT sammelte individuelle Daten von 6,756 patients across 9 major alteplase trials.

They knew exactly when each patient's stroke began. They knew exactly when thrombolysis was given. They knew exactly who lived, who died, who recovered.

They could map benefit against time, minute by minute.
STT Collaborative Group. Lancet 2014;384:1929-35
Folie 13.4: Die Zeit Kurve
Das verblassende Fenster
0-3h
ODER 1,75 für ein gutes Ergebnis
3-4.5h
ODER 1,26 für ein gutes Ergebnis
4.5-6h
OR 1.15 (not significant)
DER VERfall DES VORTEILS
Every 15 minutes of delay reduced the benefit.

Treated at 90 min: 1 in 4 achieve excellent outcome
Treated at 180 min: 1 in 7 achieve excellent outcome
Treated at 270 min: 1 in 14 achieve excellent outcome
Die Thrombolyse-Entscheidung

Acute Ischemic Stroke: Give Thrombolysis?

Time Since Symptom Onset?
↓
0-3h
Strong benefit
3-4.5h
Moderate benefit
4.5-6h
Uncertain
>6h
Harm likely
↓
TREAT
URGENTLY
TREAT
if eligible
Consider
imaging
Generally
avoid
Folie 13.6: Warum AD nicht antworten konnte
Why did we need individual data?
DIE BESCHRÄNKUNG DER DURCHSCHNITTE
Trial A: "Patients treated within 3 hours" (average: 2.1 hours)
Trial B: "Patients treated within 6 hours" (average: 4.2 hours)

These overlapping, inconsistent windows couldn't be compared.

Only by knowing each patient's exact time
could the continuous decay of benefit be mapped.
🔀 Der 4-Stunden-Schlaganfall
Ein 68-Jähriger stellt sich mit akutem Schlaganfall vor Das CT zeigt keine Blutung, der NIHSS-Wert liegt bei 12 (mäßig). Die Familie fragt: „Ist es zu spät für das gerinnungshemmende Medikament?“

Door-to-needle time will add 30 minutes, making total time ~4.5 hours.
What do you do?
A "It's too late - the 3-hour window has passed"
B „Wir sind immer noch innerhalb des 4,5-Stunden-Fensters – fahren Sie dringend mit der Thrombolyse fort“
C "Wait for MRI to see if there's salvageable tissue"
"Every minute the clot remains,
two million neurons perish.

Das IPD zeigte uns das verblassende Fenster.
Act quickly, or the window closes forever."
==================== MODUL 14: FEHLENDE DATEN IN IPD ====================
Sie haben die einzelnen Daten zusammengestellt.
Sie öffnen die Akten voller Hoffnung.

Und dann sieht man es: empty cells.

Age: 67. Sex: Male. Smoking status: missing.
Outcome at 1 year: missing.

What now?
Folie 14.2: Die drei Typen
Die drei Arten des Fehlens
1

Missing Completely at Random (MCAR)

Lab machine broke randomly. No relation to patient characteristics. Safe to ignore (but wasteful).

2

Missing at Random (MAR)

Older patients more likely to miss follow-up. Missingness related to observed variables. Imputation can help.

3

Nicht zufällig vermisst (MNAR)

Patienten mit schlechten Ergebnissen scheiden aus. Fehlen im Zusammenhang mit dem missing value itself. Gefährlich. Erfordert eine Sensitivitätsanalyse.

Folie 14.3: Der Entscheidungsbaum
Umgang mit fehlenden Daten

Was tun bei fehlenden Werten?

How much is missing?
↓
<5%
Minor
5-20%
Moderate
>20%
Substantial
↓
Complete case
may suffice
Multiple
imputation
Impute +
sensitivity
Multiple Imputation: Der Standard
THE PROCESS
1. Impute → 2. Analyze → 3. Pool
Create M imputed datasets, analyze each, combine using Rubin's rules
WHY MULTIPLE?
Die einfache Imputation gibt vor, den fehlenden Wert zu kennen.

Multiple imputation (M=20-50 datasets) reflects uncertainty darüber, was der fehlende Wert gewesen sein könnte.

Dadurch bleiben gültige Standardfehler und p-Werte erhalten.
IPD-spezifische Herausforderungen bei fehlenden Daten
1

Systematically Missing Variables

Trial A measured biomarker X. Trial B didn't. Can't impute what was never collected.

2

Multilevel Structure

Patients nested within trials. Imputation model must account for clustering.

3

Different Follow-up Durations

Versuch A folgte 2 Jahre lang. Versuch B für 5 Jahre. Die Überlebensanalyse erfordert Sorgfalt.

When a Variable Is Missing Entirely

Trial Didn't Collect Your Key Covariate

Is it an effect modifier or confounder?
↓
Effect Modifier
↓
Restrict interaction
analysis to trials
mit der Variablen
Confounder
↓
Sensitivity analysis
varying assumptions
about unmeasured
🔀 Der fehlende Biomarker
Ihr IPD-MA testet, ob ein neues Krebsmedikament bei Biomarker-positiven Patienten besser wirkt. Sie haben IPD aus 8 Studien. Aber in drei Studien (40 % der Patienten) wurde der Biomarker überhaupt nicht gemessen.

Diese 3 Studien sind tendenziell älter und kleiner.
Wie analysieren Sie die Interaktion?
A Impute the biomarker status based on other patient characteristics
B Analysieren Sie die Interaktion nur in den 5 Studien mit Biomarker-Daten. Sensitivitätsanalyse einschließlich aller Versuche zur Gesamtwirkung
C Schließen Sie die drei Studien vollständig aus der Metaanalyse aus
„Die leere Zelle ist nicht nichts.
It is a question: Warum ist das unbekannt?

Beantworten Sie diese Frage, bevor Sie die Lücke füllen –
denn der Grund der Abwesenheit prägt die Lösung.“
==================== MODUL 15: DIE VERFÜGBARKEITSFALLE ====================
Haben Sie den Forscher nicht gesehen?
von wem die Daten gesammelt wurden willing trialists
und den Sieg erklärt?

But the unwilling held secrets.
Und diese Geheimnisse haben alles verändert.
Folie 15.2: Die Geschichte von Tamiflu
Die Geschichte von Tamiflu
A TRUE STORY
Jahrelang lagerten Regierungen Tamiflu gegen eine Grippepandemie ein und gaben dafür Milliarden aus.

Cochrane reviewers requested trial data to verify efficacy. Roche refused, citing confidentiality.

Fünf Jahre lang setzte sich das BMJ für Transparenz ein. Als 2014 schließlich die vollständigen klinischen Studienberichte veröffentlicht wurden, änderte sich das Bild: Tamiflu reduzierte die Symptomdauer um weniger als einen Tag und verhinderte keine Komplikationen.

Milliarden für ein Medikament ausgegeben, dessen vollständige Beweise unter Verschluss gehalten wurden.

Die Tamiflu-Saga hat die Erwartungen verändert – heute wird die Transparenz klinischer Studien zur Norm und nicht zur Ausnahme.
Folie 15.3: Die Evidenz
When IPD Is Selectively Available
DIE EMPIRISCHE ERGEBNISSE
Studien haben Studien mit gemeinsamen IPD mit denen verglichen, die IPD aufweisen nicht:

Industry-sponsored trials: Less likely to share
Versuche mit negativen Ergebnissen: Less likely to share
Older trials: Daten gehen oft verloren

If these trials systematically differ in effect size,
Ihr IPD-MA ist voreingenommen.
Ahmed I, et al. BMJ 2012;344:d7762
Folie 15.4: Die Vergleich
Always Compare: IPD vs. Non-IPD Trials

Assessing Availability Bias

Compare AD effects: trials with IPD vs. without
↓
Similar Effects
↓
Low concern
for bias
Different Effects
↓
High concern
Sensitivitätsanalyse erforderlich
Folie 15.5: Die Checkliste
Die Verfügbarkeitsbias-Checkliste
✓

Report IPD retrieval rate

"Wir haben IPD aus 12/15 Versuchen erhalten (80 %)"

✓

Compare IPD vs. non-IPD trial characteristics

Stichprobengröße, Finanzierung, Veröffentlichungsdatum, Effektgröße aus aggregierten Daten

✓

Sensitivity analysis including non-IPD trials

Zweistufige Analyse, die IPD + AD aus nicht teilenden Studien kombiniert

✓

Besprechen Sie die Gründe für die Nichtteilen

Data lost? Refused? Never requested? Each has different implications.

🔀 The Reluctant Studienteilnehmer
Ihr IPD-MA eines chirurgischen Eingriffs hat Daten aus 8 von 12 förderfähigen Studien (67 %) erhalten. Die 4 Studien ohne gemeinsame Nutzung werden alle von der Industrie finanziert und zeigen in ihren Veröffentlichungen geringere Vorteile (gepoolter OR 0,95) im Vergleich zu den 8 IPD-Studien (gepoolter OR 0,72).

Ihre IPD-Analyse zeigt OR 0,70.
Wie berichten Sie? das?
A Report IPD result (OR 0.70) as the main finding - IPD is gold standard
B IPD-Ergebnis mit deutlicher Warnung über Verfügbarkeitsverzerrung und Sensitivitätsanalyse einschließlich AD aus nicht-austauschenden Studien melden
C Wait until you get 100% IPD before publishing
Folie 15.7: Der kombinierte Ansatz
Die zweistufige Hybridlösung
COMBINING IPD + AD
Stage 1: Analyze IPD trials → get θIPD
Stage 2: Meta-analyze θIPD + θAD von Nicht-IPD Versuche
Uses all available evidence, even when IPD incomplete
THE PRINCIPLE
IPD ist nicht alles oder nichts.

Verwenden Sie IPD dort, wo Sie es haben (für Interaktionstests).
Ergänzung mit AD zur Abschätzung der Gesamtwirkung.
Transparenz darüber, woher es kommt wobei.
"Der Wille repräsentiert möglicherweise nicht das Ganze.
Die offenen Türen können die Wahrheit hinter verschlossenen verbergen.

Always ask: Who refused to share?
And what might they be hiding?"
==================== MODUL 16: QUIZ UND REFERENZEN ===================
Was hat die Early Breast Cancer Trialists' Group herausgefunden, was Studien nicht einzelne konnten?
Tamoxifen works better than placebo
Tamoxifen only works in estrogen receptor positive tumors
Tamoxifen has significant side effects
Tamoxifen works better in younger women
What is the "ecological fallacy" in meta-analysis?
Assuming environmental factors don't affect treatment
Assuming between-study relationships apply to within-study (individual) relationships
Zusammenfassung von Studien aus verschiedenen ökologischen Regionen
Using outdated trials in modern meta-analyses
Wann wird eine einstufige IPD-Analyse gegenüber bevorzugt? zweistufig?
When trials have sparse events or rare outcomes
When you have many large trials
When you want to create forest plots
Wenn die Ergebnisse häufig sind und die Nachbeobachtungszeit kurz ist
Was sollten Sie tun, bevor Sie die IPD aus mehreren Studien analysieren?
Alle Daten sofort zusammenfassen und die Hauptanalyse durchführen
Exclude trials with missing variables
Reproduzieren Sie die veröffentlichten Ergebnisse jeder Studie aus der IPD zur Überprüfung der Datenintegrität
Convert all continuous variables to categorical
References

Hier zitierte wichtige Quellen Kurs

  1. Riley RD, et al. Individuelle Teilnehmerdaten-Metaanalyse: Ein Handbuch für die Gesundheitsforschung. Wiley, 2021.
  2. Stewart LA, et al. PRISMA-IPD: Bevorzugte Berichtselemente für systematische Überprüfungen und Metaanalysen individueller Teilnehmerdaten. JAMA 2015;313:1657-65.
  3. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2001.
  4. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy. Lancet 2010;376:1670-81.
  5. Roberts D, et al. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation. Cochrane Database Syst Rev 2017.
  6. IMPACT Study Group. Predicting outcome after traumatic brain injury. PLoS Med 2008;5:e165.
  7. Debray TPA, et al. Get real in individual participant data meta-analysis. Int J Epidemiol 2015;44:1287-97.
  8. Burke DL, et al. Meta-analysis using individual participant data. Stat Med 2017;36:320-38.
✔
Course Complete
„Im Aggregat verschwindet das Individuum.
But you have learned to find them.
You have learned to ask: Who benefits? Who is harmed?

Jetzt gehen Sie – und lassen Sie keinen Patienten im Durchschnitt verschwinden.“

Der verborgene Patient – ​​jetzt sehen Sie ihn.